抑制素对哺乳动物生殖的作用

周婉枫 王水莲

（湖南农业大学，湖南长沙 413524）

1 抑制素

1932年，McCullagh在牛睾丸水溶液提取物中发现了一种对FSH分泌具有反馈性抑制作用的活性物质，将之命名为“抑制素”，抑制素是由性腺分泌的一种糖蛋白激素，其主要生理作用是与激活素一起调控垂体促卵泡素（FSH）的合成和分泌。抑制素在哺乳动物体内主要由雄性睾丸支持细胞和雌性卵巢颗粒细胞所分泌，它与激活素同属于TGFβ超家族（transforming growth factor-β，TGFβ），它们在结构上有很多相同之处，并且能够影响垂体、性腺和胎盘等多种器官细胞的生长和分化及卵泡发育和精子生成等生理活动，对动物生殖机能具有重要调节作用。

2 抑制素的结构与分布

抑制素是由α、β 2个不同的亚基通过二硫键构成的二聚体糖蛋白质激素。α亚基上有糖基化点，是抑制素的生物活性中心，β亚基有A、B两种形式，从而形成了抑制素的2种类型。即INHA（αβA）和INHB（αβB）。只有当α亚基和β亚基结合时才表现出抑制素生物活性，抑制素亚基基因在不同物种中的进化较为保守，不同种属之间氨基酸序列差异较小，并且不同物种之间有很高的同源性。如不同的哺乳动物抑制素α亚基的氨基酸同源性为80%，βB的同源性98%以上，βB也只有1～3个氨基酸的差异。人与猪的抑制素β亚基同源性也很高，仅个别氨基酸顺序存在差异，但二者的分子量均为32KD[1，2]。单独的抑制素α亚基是没有生物活性的，但他能够抑制FSH与其受体的结合。β亚基间通过二硫键结合形成的二聚体分子（βA和βA或βB和βB）构成激活素（Activin，ACT），其生理特性与抑制素相反，能刺激FSH的分泌[3]。抑制素在生殖系统中主要分布于卵巢颗粒细胞、黄体、灵长类胎盘和睾丸支持细胞、精原细胞等，性腺外主要分布于脑、肝脏、肺脏、垂体、延髓、肾脏、肾上腺等组织，以及精原细胞瘤、颗粒细胞瘤等肿瘤细胞[4]。

Meyer[5]等研究表明抑制素在由性腺分泌后，可在血液中与a-巨球蛋白形成结合物存在，再运送至神经中枢，与抑制GnRH的释放的特异性受体相结合，从而影响垂体合成与分泌促性腺激素。抑制素对离体垂体细胞FSH的基础合成和分泌有抑制作用，说明抑制素的作用位点在垂体[6]。Uccella等研究表明在人的正常腺垂体细胞中以及87种不同类型的原垂体中发现了抑制素和激活素的亚基。Hertan等将标记的抑制素加入至体外培养的绵羊腺垂体细胞培养液中发现了一定量的结合位点，从而确定绵羊腺垂体细胞上有抑制素受体。张红琳[7]等实验发现，给大鼠静脉注射125I标记的猪卵泡抑制素后，垂体表现出了放射性活性，表明抑制素可通过血脑屏障作用于垂体，体外实验证实猪的腺垂体细胞中有卵泡抑制素受体，这些研究说明腺垂体可能为抑制素作用的靶器官。

3 抑制素对动物生殖的影响

3.1 抑制素对雌性哺乳动物生殖的影响

抑制素在女性中的应用研究表明，在生殖组织内抑制素是通过自分泌或旁分泌的方式发挥调节作用的。抑制素B水平在发情后期初期提升在发情前期初期开始下降。在初级促性腺激素峰出现时或刚刚出现后在发情前期后期，抑制素B水平下降至最低一直到发情期早期，才开始慢慢上升。另外，血清抑制素A水平在发情后期初期比较低，在发情前期后期时开始渐渐上升，并在初级FSH和LH峰时达到顶峰。其后，血清抑制素A水平骤降至不可检测水平，一直到发情早期才开始上升，作为对FSH峰的反馈应答。抑制素A和抑制素B都能够从发情后期至发情前期过渡抑制FSH的分泌，尽管这2种激素在整个过程中还不能完全分离开来。采用异构体特异性抗体的激素免疫中和实验可能可以帮助鉴定这2种抑制素在发情周期的各自功能。

在大鼠和人类上的研究数据表明，血清FSH水平的变化有助于引起抑制素水平的变化。在大鼠中，实施单边卵巢切除大鼠出现了短暂的FSH水平上升，但LH水平没有明显变化。24 h后，卵泡中抑制素亚基mRNA水平出现了补偿性升高。这是由于在大鼠发情早期提升抑制素B水平似乎能使FSH水平保持在比较低的范围内，在发情早期FSH次级峰时增高的FSH水平又能够促进抑制素A和抑制素B的产生。研究表明，在大鼠发情周期中，血清FSH水平和抑制素B水平具有高相关性。

3.2 抑制素对雄性哺乳动物生殖的影响

雄性哺乳动物睾丸生长发育及支持细胞发育成熟的过程中伴随着抑制素的表达和分泌的变化。公羊抑制素的分泌未呈现明显的脉冲变化，其在9周龄时最高，之后开始下降，于15周龄时达到正常水平，繁殖季节抑制素平均水平要高于非繁殖季节，且其变化规律与睾丸周长变化一致。山羊精浆中抑制素水平夏季明显高于春季。公牛3～4月龄时血浆抑制素水平较高，之后降低，于初情期前分泌增加。公马2～3月龄抑制素水平开始升高，4～5月龄达到峰值，6月龄开始下降。成年公马抑制素水平与睾酮水平、阴囊宽度及每次射精总精子数目的变化相一致[8，9]。

抑制素B的分泌与GnRH和FSH有密切关系。抑制素受到FSH刺激所分泌并通过负反馈调节垂体分泌FSH，它们之间有一个相互制约的作用。支持细胞所分泌的抑制素B的变化是因为FSH上调了抑制素亚基变化而造成的[10]。Robertson[11]等用重组的人抑制素α亚单位免疫公羊，结果使公羊的促性腺激素季节性升高并延长1～2周，幅度增长。Voglmayr[12]等用人重组抑制素α亚单位主动免疫成年公羊发现繁殖季节FSH和LH浓度增加。

抑制素B主要在睾丸中产生，其组装的大部分过程是在生精细胞内完成，然后释放到精浆和血液中循环，因此血液和精浆中抑制素B的水平与精子发生的关系十分密切。睾丸支持细胞合成与分泌的抑制素主要通过3种方式进入血液，一种是从曲精细管腔运出进入睾丸网液，随后进入血液，这是大多数抑制素的运输途径。第2种是少量的抑制素经过睾丸间质进入淋巴管然后运输至血液；另外还有极少部分抑制素分泌之后直接进入睾丸静脉[13]。Anderson[14]等采用免疫组化的方法发现抑制素B的产生需精子的参与。精浆抑制素活性与精子密度成正比，正常精液有抑制素活性，但无精症者的精液中几乎没有抑制素活性，并且少精症者精浆抑制素活性和精液中的精子数成比例。另外，有研究表明增加血清中抑制素B的水平可以改变精子的数目并提高血清中FSH的水平，并且血清抑制素B水平能直接反映睾丸功能和生精上皮状态，可以作为评价精子发生状态的血清学标志物[15]。这些研究结果均说明了抑制素B可以作为一个比FSH和LH更好的评估男性生育能力的标记物。在临床上使用酶联免疫吸附实验可以已经可以准确检测血清和精浆抑制素B水平，因此抑制素B的水平变化在诊断男性不育症的解决方法上有重要的临床意义。

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