CAG/HAG 预激方案治疗老年初治急性髓系白血病的临床观察

翟丽佳 闵凤玲 周 玮 高小惠 张丽娜

随着我国人口老龄化，老年急性白血病的发病率逐渐增高，尤其是急性髓系白血病(AML)占了较大比例。多数老年患者伴有基础疾病，脏器功能有所衰退，对标准化疗耐受性下降，同时老年患者的耐药性较年轻人高，不良核型发生率高，由骨髓增生异常综合征(MDS)转化比例增高，化疗的完全缓解率(CR)、总体有效率下降，中位生存时间缩短，因此，选择合适的治疗方案、延长生存时间并提高生活质量尤为重要。近年来CAG/HAG 预激方案在老年AML 治疗中的效果得到较多证实［1，2］，本研究观察了CAG/HAG 预激方案治疗21 例老年AML 患者的临床疗效，现报告如下。

1.材料与方法

1.1 材料 选取2009 年6 月～2014 年5 月在我院接受治疗的年龄＞60 岁的老年初治AML 患者21 例，均根据细胞形态学、免疫学、细胞遗传学进行分型确诊。细胞形态学:根据FAB 分型:M1型5 例，M2型11 例，M5型5 例;免疫分型:21 例均表达CD13、CD33，18 例CD34阳性，17 例CD117阳性，16例HLA-DR 阳性，5 例CD14阳性，5 例CD7阳性，1 例CD19、CD56阳性。细胞遗传学:不良染色体核型7 例，复杂核型4例，预后中等核型12 例，预后良好核型2 例，均为t(8;21)染色体异位，其中伴c-kit 突变1 例，正常核型8 例，其中伴FLT3突变2 例，7 号染色体丢失2 例，8 号染色体异常2 例，inv(3q)1 例，t(9;11)染色体1 例。21 例患者中男性10 例，女性21 例;年龄65～81 岁，平均年龄68.16 ±3.48 岁;所有患者白细胞(WBC)计数均＜10 ×109/L，平均WBC 计数(3.52 ±0.14)×109/L，血红蛋白(Hb)含量(71.57 ±2.63)g/L，血小板(PLT)计数(21.58 ±3.07)×109/L。合并糖尿病5 例，高血压病5 例，乙型肝炎3 例，冠心病4 例，脑出血1 例，银屑病1 例;同时发生髓外侵犯5 例，肝脏多发占位1 例，浅表淋巴结肿大2 例，纵隔淋巴结侵犯1 例，臀部包块1 例;由MDS 转化的白血病5 例。

1.2 方法 CAG/HAG 预激方案:13 例采用CAG 方案治疗，8 例采用HAG 方案治疗。CAG 方案为:阿克拉霉素10mg/d，连续静脉给药10～14 天;阿糖胞苷15mg/(m2·d)，分2 次皮下注射，d1-14;重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)300μg/d。HAG 方案为:高三尖杉酯碱1～2mg/d，连续静脉给药10～14 天，阿糖胞苷及G-CSF 用法同上。如WBC 计数＞20 ×109/L 则暂停G-CSF，待恢复至＜10.0 ×109/L 再使用。化疗同时给予止吐，碱化，适当水化，保护心、肝、肾等治疗，并给予成分输血等支持治疗，PLT ＜20 ×109/L 者予单纯PLT 输注，Hb ＜60g/L 者予悬浮红细胞治疗。治疗14 天后达到CR者原方案再巩固1 次，达到部分缓解(PR)者给予原方案再诱导治疗1 次，未缓解(NR)者更换化疗方案。缓解后序贯给予DA、MA、EA、IDA、HA 等方案交替维持治疗1～10 个疗程。

1.3 观察指标 观察21 例患者的临床疗效、不良反应及随访结果。

1.4 疗效判定 以骨髓象、血象和临床表现3 项内容综合判定临床疗效。CR:骨髓象见原始粒细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)或原始单核细胞+幼稚单核细胞或原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞数≤5%，红细胞及巨核细胞系正常;血象见Hb≥100g/L(男)或≥90g/L(女性及儿童)，中性粒细胞计数≥1.5 ×109/L，PLT 计数≥100 ×109/L，分类中无白血病细胞;临床表现无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常。PR:骨髓象见原始粒细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)或原始单核细胞+幼稚单核细胞或原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞数＞5%且≤20%，或血象及临床表现中有任何一项未达到CR。NR:骨髓象、血象及临床表现均未达PR。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

2.结果

2.1 临床疗效 治疗14 天后，21 例患者中CR14 例(66.67%)，PR2 例(9.52%)，NR5 例(23.81%)，总有效率76.19%(16/21)。NR 中有4 例为预后不良核型，1 例为正常核型伴FLT3 突变。PR 给予再次诱导后1 例达CR，NR 患者再诱导治疗后1 例达PR，余未缓解。

2.2 不良反应 ①骨髓抑制:21 例患者中20 例出现骨髓抑制(95.24%)，平均骨髓抑制时间为10～14 天，粒细胞缺乏期达1 周左右，所有患者PLT 均＜20 ×109/L，期间需予PLT 输注1～4 次，红细胞输注量约4～8U。②感染:21 例患者中11 例发生感染，有明确病原菌6 例，其中肺部感染8 例(38.10%)，败血症1 例(4.76%)，肛周感染1 例(4.76%)，肠道感染1 例(4.76%)。③其他不良反应:胃肠道反应5 例(23.81%)，轻度肝功能损害2 例(9.52%)，心功能不全1 例(4.76%)，消化道出血1 例(4.76%)。

2.3 随访 21 例患者获得3～26 个月随访，截止末次随访时间2014 年8 月，死亡19 例(90.48%)，中位生存时间13个月。1 例获得最长生存时间26 个月，目前仍在随访中，染色体为t(8;21);1 例最短生存期者仅为3 个月，为复杂核型。

3.讨论

AML 是造血干细胞特异性和克隆性改变的血液系统疾病，恶性程度很高。在成人急性白血病中，发病年龄在60 岁以上的AML 患者占了50%，老年患者由于机体适应能力差、治疗引起的不良反应多，因此远期预后较差，死亡率高［3］。在近10 余年中，老年急性白血病的治疗效果并未明显提高，其中AML 的CR 率仅为50%，中位生存期5～6 月，5 年生存率仅为4%［4］。具有不良染色体核型的患者，CR 率＜30%［5］。根据中国专家共识［6］中细胞遗传学及分子生物学预后分组资料显示，年龄＞60 岁的AML 患者预后较好的比例仅为3.6%。目前老年AML 的治疗方案有标准化疗、去甲基化药物治疗、姑息治疗、新药临床实验及骨髓移植等。标准化疗在CR 率和总生存率方面优于姑息治疗，但由于老年患者合并症多，部分患者难以耐受，且部分患者由MDS 转化而来，患者的耐药发生率增加，常规化疗疗效欠佳，CR 率偏低。此外，随着年龄的增加，基因组杂合性缺失显著增加，导致基因高度不稳定［7］，使得不良核型在老年患者中比率增高，这也成为影响预后的重要因素。

多数学者认为，对老年AML 患者应慎重采用强烈化疗方案［8］，治疗方案应个体化，化疗药物剂量宜小，可适当延长疗程。由于老年人干细胞的自我复制和增殖能力较差，导致该年龄段患者化疗后骨髓增生不良的时间延长，诱导死亡的风险加大，而G-CSF 可刺激AML 细胞从G0期进入细胞增殖的S 期，因此将化疗药与G-CSF 相结合，可促进中性粒细胞的恢复。CAG/HAG 预激方案均采取小剂量化疗药与G-CSF 结合，其中阿克拉霉素对多药耐药细胞有确切疗效，G-CSF 可提高其作用，阿糖胞苷、高三尖杉酯碱对髓系白血病细胞及其祖细胞均有细胞毒性作用，在低浓度下即可抑制其自我更新，因此该方案既能抑制白血病细胞的克隆并促进其凋亡，又可增强白细胞对药物的敏感性，更加符合老年患者的治疗需求［9］。吴小津等［10］采用该方案治疗老年和非老年AML 患者，结果表明老年患者的总有效率显著高于非老年患者，也证实了该方案应用于老年患者的优势。陈懿建等［8］采用CAG 预激方案治疗老年AML 患者的CR 率显著高于常规化疗组，3 年无病生存时间也显著长于常规化疗组，且不良反应并未增加。赵立云［11］研究表明，采用CAG/HAG 方案治疗老年AML，无论是否联合中药治疗，CR 率均可达32.00%以上。本组21 例患者均采用CAG/HAG 方案进行诱导，其中CR14 例，PR2 例，NR5 例，总有效率为76.19%，与上述报道基本一致;但本组研究样本较小，不良反应及远期疗效有待临床大样本研究进一步证实。

1 Wei G，Ni W，Chiao J W，et al.A meta-analysis of CAG(cytarabine，aclarubicin，G-CSF)regimen for the treatment of 1029 patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome［J］.J Hematol Oncol，2011，4(4):46.

2 Chen L，Yin Q，Mi R，et al.CHAG priming regimen containing of cytarabine，aclacinomycin homoharringtonine and G-CSF for relapsed refractory acute myelogenous Leukemia:a modified combination chemotherapeutic combination［J］.Leukemia ＆ lymphoma，2013，54(10):2291 -2293.

3 Burnett A K，Russell N H，Kell J，et al.European development of clofarabine as treatment for older patients with acute myeloid leukemia considered unsuitable for intensive chemotherapy［J］.Journal of Clinical Oncology，2010，28(14):2389 -2395.

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7 McMurray M A，Gottschling D E.An age-induced switch to a hyperrecombinational state［J］.Science，2003，301(5641):1908 -1911.

8 陈懿建，张立群，李晓林，等.预激方案CAG 治疗老年初治急性髓性细胞白血病的疗效［J］.中南大学学报，2008，33(3):245 -251.

9 李超.诱导缓解化疗方案治疗老年急性髓系白血病的疗效及预后［J］.中国老年学杂志，2013，33(11):2659 -2660.

10 吴小津，吴德沛，孙爱宁，等.预激方案诱导治疗老年性急性髓系白血病的疗效观察［J］.中华内科杂志，2004，43(12):936 -937.

11 赵立云.CAG/HAG 方案联合中药治疗老年急性髓系白血病疗效观察［J］.河北医科大学学报，2010，31(7):782 -785.