单次静脉注射利多卡因血药浓度的测定*

周 莹,朱 涛,刘 进

(四川大学华西医院 麻醉科， 四川 成都 610041)

利多卡因为酰胺类局麻药，具有起效快、作用强而持久、穿透力强、抗心律失常等特点，常用于各种麻醉及治疗心律失常。已证实静脉注射小剂量利多卡因有较强的镇痛及抗痛觉敏感化作用，还具有镇静、脑保护、抑制插管或拔管时呛咳反应和心血管反应等作用，被广泛用于麻醉诱导及维持[1-4]。不同的作用所需利多卡因的量不同，而临床上利多卡因静注剂量相对应的血浆药物浓度尚不清楚，且利多卡因静注剂量越大毒性越大，使其在临床使用上受到限制和没有统一的标准。本研究旨在单次注射不同剂量利多卡因的血药浓度，为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例选择 经华西医院伦理委员会审批(161号)收集2013年10至11月在四川大学华西医院行择期开胸手术患者40例，年龄18～70岁，性别不限，ASA分级为Ⅰ～Ⅱ级,排除有心血管系统疾病，肝、肾功能异常，血浆蛋白浓度异常，过敏体质和精神病史的病人，入室前家属签署知情同意书。

1.2 麻醉方法 所有患者常规禁饮禁食，入室后常规监测，开放静脉通道，以乳酸林格氏液维持静脉。静注咪达唑仑0.04 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg、丙泊酚2 mg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg诱导，气管插管后行机械通气，桡动脉穿刺置管测动脉压。麻醉维持用丙泊酚6 mg/kg·h-1，瑞芬太尼0.1 μg/kg·min-1。将符合要求的患者按随机数字表法随机分为4组(n=10)，分别静脉注射利多卡因1 mg/kg(L1.0组)，利多卡因1.5 mg/kg(L1.5组)，利多卡因2 mg/kg(L2.0组)，利多卡因2.5 mg/kg(L2.5组)，时间均为30s。各组分别于注射后1 min(T1),2 min(T2)，3 min(T3)和5 min(T5)时间点经饶动脉抽取血标本3 mL供利多卡因血药浓度检测用，并记录静脉注射利多卡因前后HR、MBP及心电图。若术中患者发生心动过缓(HR<50次/min)，静注阿托品0.005 mg/kg；发生低血压(收缩压<90 mmHg或低于基础值70%)，静脉给予间羟胺0.1～0.3 mg。

1.3 药物浓度检测 所有抽取的动脉血立即注入含有肝素的抗凝试管中，离心(3000 r/min)10 min后分离血浆于-20 ℃保存，4周内用美国安捷伦公司Agilent 6890N/5973I气质联用仪测定利多卡因血药浓度。

样品处理：200 μL血浆+50 uL内标+200 uLNaOH，1 mL混匀，提取溶液用EA(乙酸乙酯)1 mL提取30 s，离心(3500 r/min，5 min)，上清进样(2 uL)。

色谱条件：(仪器方法：prilo)100 ℃，保持1 min以15℃/min加温至250 ℃，保持2 min，共13 min。溶剂延迟：9 min。S/M：9～11 min，86m/z。11 min后：126 m/z。进样：2 uL，接口：280 ℃，进样口：240 ℃，MS四级杆：150 ℃，离子源230 ℃，电压：70 ev。

1.4 观察指标 观察并记录:①受试者一般资料，包括年龄、性别、体重、ASA分级；②静脉注射利多卡因前后HR、MAP及心电图；③记录各组的利多卡因血药浓度值。

2 结果

2.1 一般资料 见表1，4组受试对象的年龄差异有统计学意义(P<0.05)，体重、性别、ASA分级等指标差异均无统计学意义(P>0.05,见表1)。

一般情况L1.0组L1.5组L2.0组L2.5组年龄(岁)42.3±17.741.7±16.842.9±16.160.5±8.6体重 (kg)58.7±10.649.8±7.658.8±13.054.6±8.6性别(F/M)7/34/66/43/7ASA (I/II)4/64/61/92/8

2.2 静脉注射利多卡因前后HR、MAP 见表2，4组患者给药前后的HR、MAP差异无统计学意义(P>0.05)。心电图均未发生异常。

组别HR(次/min)给药前给药1min后MAP(mmHg)给药前给药1min后L1.077.4±12.377.0±11.277.8±9.378.8±8.5L1.580.9±12.380.8±11.571.4±9.171.9±7.4L2.072.5±14.270.6±11.176.0±10.175.7±9.2L2.567.0±5.964.7±8.176.4±7.674.6±9.6

2.3 利多卡因血药浓度 (经对数转换后) 见表3，药物剂量的主效应(F=102.043,P<0.001)有统计学意义，时间的主效应(F=121.666,P<0.001)差异有统计学意义。经对数转换药物浓度与各时间点的关系(见图1)，安全临界值5 000 ng/mL经对数转换后约为8.52，在图中以虚线表示。4组剂量的利多卡因不同时间的血药浓度可信区间(见表4)。

组别T1T2T3T5L1.07.72±0.397.10±0.276.74±0.226.46±0.20L1.57.94±0.277.29±0.307.02±0.306.68±0.28L2.08.52±0.427.81±0.287.53±0.217.24±0.19L2.58.97±0.558.15±0.417.87±0.347.55±0.21

表4 4组利多卡因不同时间点的血药浓度可信区间(ng/mL，n=10)

组别T1T2T3T5L1.01049.0,4838.7713.9,2067.4549.4,1301.4431.8,945.8L1.51652.7,4765.7814.0,2638.6621.4,2014.2460.0,1378.6L2.02201.3,11420.91424.0,4267.6123.5,2811.9960.6,2023.1L2.52675.8,23109.51550.6,7735.71344.3,5097.01259.4,2868.7

注：虚线为5000ng/mL经对数处理后的数值。 图1 4组经对数处理后的利多卡因不同时间点血药浓度

3 讨论

静脉注射利多卡因的药物作用、中毒发生率与血药浓度有关，选择适宜的血药浓度维持麻醉至关重要。利多卡因的药动学参数有较多报道，但多为持续性给药后所检测，而门诊胃肠镜检查等麻醉常常为单次静脉注射利多卡因，且临床上单次静注利多卡因的使用剂量较为混乱。本研究选择检测利多卡因血药浓度为在麻醉维持状态下单次注射剂量1～2.5 mg/kg，原因包括：首先，有研究表明静脉注射利多卡因2.0 mg/kg可少量减少丙泊酚诱导剂量及呛咳反应[6-9]；其次，有研究表明在动物实验中静注利多卡因2.5 mg/kg减少交感神经活动[10]；再次，有研究发现麻醉维持中控制利多卡因血药浓度4～7 μg/mL，浓度越高异丙酚催眠作用越强[11]。

通常出现利多卡因的毒性症状，血药浓度已超过5 μg/mL，即5000 ng/mL，出现惊厥症状，则血药水平已经达7 μg/mL。本研究结果显示，静脉注射利多卡因2.5 mg/kg后1、2、3 min时均有患者血药浓度高于5 μg/mL，甚至在1 min有患者血药浓度高于20 μg/mL，处于极度危险状态。虽然在此剂量组心率、血压总体差异无统计学意义，但是此组中有2例病人心率、血压有较明显下降，可能与血药浓度过高有关，发生了短暂的心肌抑制。静脉注射利多卡因2.0 mg/kg后1 min时有患者血药浓度高于5 μg/mL，随之血药浓度迅速下降，2 min时已迅速降至安全范围内。与Abelson[12]研究认为静脉推注利多卡因1～2 mg/kg，随后无论是否持续静脉输注1.5 mg/(kg·h-1)，其相应血浆浓度均维持在2 μg/mL左右有分歧，可能是由于静注利多卡因速度及观察的时间点有差异。静注利多卡因后45～90s起效，会经历快速分布相和慢速分布相，在快速分布相，利多卡因迅速通过血管壁进入细胞外液，此相半衰期为1 min，血药浓度经历短暂峰值后迅速下降，约数分钟进入慢速分布相，血药浓度呈缓慢下降[13]。药物血浆浓度不仅与给药量、给药速度、体重有关,还与患者的机能状态如心、肝功能和血浆蛋白浓度等多种因素有关[14]。本研究给药速度较快，结果表明静脉注射30 s利多卡因2 mg/kg可能存在风险，在临床上使用时应延长注射时间，并密切注意不良反应的发生，此剂量利多卡因短暂高于安全界限的血药浓度是否对病人造成伤害以及缓慢静注时间控制在多少为最佳，还需进一步研究。

利多卡因血药浓度过高对中枢系统及循环系统均有兴奋或抑制等不良反应。本研究结果显示静注利多卡因2.5 mg/kg中有2例病人心率、血压有较明显下降，考虑可能发生心肌抑制，而其他各组心率、血压均与给药前无明显差异，且心电图未发现异常，提示未发生心肌抑制。本研究中虽然有利多卡因血药浓度超过5 mg/mL的安全界限，但由于其他麻醉药的抑制作用并未发生利多卡因的毒性反应。

综上所述，单次静脉注射利多卡因1～1.5 mg/kg各时间点血药浓度均在安全范围内。静注利多卡因2.0 mg/kg可能存在风险，使用时应减慢注射速度，不推荐单次静注2.5 mg/kg剂量。

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