生物可降解冠状动脉支架研究进展*

何国祥

(第三军医大学附属西南医院 心血管内科，重庆市介入心脏病学研究所，重庆 400038)

近年来，第2代药物洗脱支架(drug-eluting stents,DES)的应用，进一步改善了经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention ,PCI)治疗的疗效和安全性，但仍存在支架内再狭窄(in-stent restenosis, ISR)需要进行靶病变再次血运重建(repeat target lesion revascularisation，TLR)与晚期支架内血栓(in-stent thrombosis,IST)等问题。从而，促使研发第3代DES即生物可降解支架(biodegradable scaffolds，BDS)。BDS改进了支架平台和抗增殖涂层、取消了聚合物或采用生物可降解聚合物、或完全生物可降解支架[1]。

1 第2代DES的局限性与BDS的背景

第2代DES的长期安全性和有效性仍存在局限性。最重要的是1年后迟发性IST。鹿特丹队列研究(n=4 212)随访了“现实世界”用依维莫斯洗脱支架(Everolimus Eluting Stents，EES)治疗4年患者的肯定和可能的IST发生率为6.3%，很晚期支架内血栓(VLIST)为2.0%，1年后IST的年风险率为0.67%。HORIZONS-AMI、LEADERS、SYNTAX和SIRTAX LATE研究的VLIST年风险率类似：0.6%～0.85%[1-2]。其次是ISR，ISR的年度TLR率1.3%，1年后，从1年时的3.5%增加至5年时的8.6%。第2代DES后期ISR和IST的机制包括支架内血管内膜粥样硬化、血管内膜增殖、血管壁持续的炎症、继发于支架异位或断裂的支架杆及/或聚合物未被新生血管内膜覆盖[1，3]。而支架带有的聚合物超过其短期功能而持久地存在是这些机制的关键。

此外，第2代DES植入后使非侵入性成像如CT和MRI技术的使用受到限制[4-5]；给未来必要时采用外科手术或经导管进行再次血运重建造成困难；对原生态的血管流体动力学和血管活性的长期损伤；慢性炎症、延迟内皮化、和需要6个月以上的双重抗血小板治疗(DAPT)。而新兴的BDS旨在克服上述局限性。

2 生物可降解支架的种类

2.1 生物可降解聚合物DES 植入DES后，IST的原因是多方面的，聚合物涂层的持久存在被认为是最重要的原因。第1和第2代DES耐久性的聚合物长时间残留在冠状动脉内，可引起炎症、血管愈合延迟、以及为血管内皮粥样硬化提供平台。生物可降解聚合物DES旨在克服以上缺陷，但亦面临生物相容性、聚合物的构成和降解时间、抗增殖剂药物动力学的挑战。

2.1.1 博利霉素洗脱支架(Biolimus eluting stents，BES) BES已经进行了最广泛的研究，主要是BioMatrix-Flex (Biosensors Inc.，Newport Beach，美国加洲) 和Nobori (Terumo，Somerset，美国新泽西洲)支架。博利霉素-A9 是西罗莫司(雷帕霉素)的类似物，具有极端的亲脂性，有针对性地使局部靶组织吸收，系统(全身)的暴露很少(见图1)。这两种支架采用6～9个月内可生物降解的聚乳酸(PLA)聚合物，抗增殖剂于最初30 d洗脱45%，与西罗莫司洗脱支架(Sirolimus Eluting Stents，SES)进行比较的LEADERS 研究[BES(N=857)vs. SES(N= 850) ]共随访5年，与SES比，MACE有减少趋势(22% vs. 26%，P=0.07)，肯定的VLIST非常显著地减少(0.66% vs 2.5%，P=0.003)。其安全性与金属裸支架(bare metal stents，BMS)的比较在COMFORTABLE AMI [BES (N=575) vs. BMS(N=582) ]研究中被证实。随访1年的结果表明，MACE率为 4.3% vs. 8.7% (P=0.004)，IST 2.5% vs. 3.7% (P=0.25)[6]。ISAR-TEST 3、ISAR-TEST 4和LEADERS研究均表明VLIST显著低于SES[7]。

注:Biolimus A9支架表面浸满biolimus的可降解聚合物仅在支架杆接触血管内膜面的一侧。 图1 电镜扫描的Biolimus A9支架

2.1.2 依维莫斯涂层支架 Synergy支架 (Boston Scientific Corp，Natick，美国麻省)采用纤溶酶元激活剂聚乙酸-羟基乙酸(PLGA)涂层，其临床经验有限。EVOLVE随机研究显示，全剂量和半剂量PLGA涂层与普罗姆斯(PROMUS)耐久聚合物EES比，6个月支架内晚期管腔丢失(late lumen loss，LLL)为非劣效性(0.10 mm ± 0.25 mm vs. 0.13 mm ± 0.26 mm vs. 0.15 mm ± 0.34 mm，P=0.19)；靶病变失败(Target lesion failure，TLF)率2.2% vs.4.1% vs.3.1%(P=NS)；IST 均为0.0%。

2.1.3 西罗莫斯(雷帕霉素)支架 包括Excel支架(JW Medical System，中国威海)，Supralimus支架(Sahajanand Medical Technologies Pt. Ltd.，印度) 和Combo支架(OrbusNeich，Fort Lauderdale，美国佛罗里达州)。CREATE研究(n=2 077)是在中国完成的大型单一目的、前瞻性、多中心注册研究，植入Excel支架后随访3年的MACE率为4.5%；肯定/可能的IST 1.0%，其中一半发生在1年后。

ISAR-TEST4研究(n=2 603)比较生物可降解聚合物SES与耐久聚合物DES(第1代Cypher SES或第2代Xience EES)，I级终点事件显示非劣效性，30 d和1年MACE率、术后1年IST无显著差异[9]。

Combo支架采用内皮祖细胞夺获技术，在内膜面一侧添加低剂量雷帕霉素，该内皮祖细胞夺获技术是以捕获内皮细胞为目的的CD34抗体在支架的管腔侧涂层，以辨别内皮细胞而形成成熟的内皮覆盖支架杆。早期非随机的REMEDEE研究显示此SES(N= 124)与TAXUS Liberte耐久聚合物PES(N= 59)比，其9个月I级影像学终点支架内LLL为非劣效性(0.39 mm± 0.45 mm vs. 0.44 mm ± 0.56 mm，P=0.55)。

2.1.4 紫杉醇洗脱支架(Paclitaxel Eluting Stents，PES) PAINT研究结果表明，Supralimus生物可降解聚合物PES 9个月支架内LLL显著低于BMS(0.32 mm±0.43 mm vs.0.90 mm±0.45 mm,P<0.001)，12个月MACE率为8.6% vs 21.1%(P=0.01)，3年MACE率为12.5% vs.33.3% (P<0.01)[8]。

JACTAX Liberte PES (Boston Scientific，Natick，美国麻省) 是继第1代TAXUS PES 后第3代可降解聚合物DES，单中心 OCTDESI飞行员研究共60例分成JACTAX高剂量和JACTAX低剂量支架组、及TAXUS Liberte支架组[JACTAX 高剂量(N=20)vs.JACTAX 低剂量(N=21)vs. TAXUS(N=19)]，6个月未覆盖支架杆(uncovered stent struts，USS)为7.0%±12.2% vs. 4.6%±7.3% vs. 5.3%±14.7% (P=0.81)，支架内 LLL为 0.25 mm±0.32 mm vs.0.39 mm±0.43 mm vs.0.24 mm±0.44 mm(P=0.39)。

2.1.5 由中国上海微创公司自主研发的“火鹰”(Firehawk)支架临床前研究结果近日已公布，填充于由3D打印凹槽中的聚乳酸涂层和雷帕霉素在植入后90 d内完全降解和吸收，效果令人振奋。

2.2 无聚合物药物洗脱金属支架 无聚合物药物洗脱金属支架(Non-polymeric Drug Eluting Metallic Stents)由金属合金和抗增殖药直接浸渍组成，消除了聚合物涂层，设计成具有抗增殖剂的优势又具备BMS的安全性。因为没有聚合物涂层，为出血高危患者提供了如同指南提出的BMS很短(≤1个月)的双抗血小板治疗(DAPT)疗程。这类支架有Yukon SES (Translumina, Hechin-gen，德国)、VESTASync SES (MIV Therapeutics，美国亚特兰大) 和BioFreedom BES (Biosensors Europe SA，Morges，瑞士)等支架[1,9]。

2.2.1 Yukon SES 无聚合物的dual-DES利用Yukon支架平台，与第2个抗增殖药普罗布考(强有效的抗氧化剂)联合，旨在减少内膜增殖。已进行双盲、随机、多中心的ISAR-TEST 2 和 ISAR-TEST 5 两项研究表明，与Cypher和第2代Endeavour左他莫斯涂层支架(Zotarolimus-eluting stent，ZES)比，显著减少6个月影像学ISR(11.0% vs. 19.3%，P=0.002)、支架内LLL (0.23 mm±0.50 mm vs. 0.58 mm±0.55 mm，P<0.001)、和TLR (6.8% vs.13.6%，P=0.001)。但2年的临床转归没有显著差异[10]。

2.2.2 VESTAsync支架 联合不锈钢平台和纳米多孔技术、用羟磷灰石(生物相容性的水溶性结晶磷酸钙)与55 μg西罗莫司(雷帕霉素)混合物做表面涂层。雷帕霉素在植入后最初3个月完全释放，羟磷灰石则将稳定4个月以上。VESTAsync支架的安全性和有效性已在VESTAsync I FIM试验中评估。共15例单一de novo冠状动脉病变，9个月支架内LLL是0.36 mm，随访1年无MACE[11]。最近的随机VESTAsyncII 研究(N=50)，8个月时支架内LLL(0.39 mm)显著低于BMS组(N=25)的0.74 mm(P=0.03)。随访2年无IST证据[9]。

2.2.3 BioFreedom支架 Biolimus-A9 涂层的BioFreedom支架FIM研究显示与TAXUS Liberte支架比，12个月支架内LLL(0.17 mm±0.22 mm vs. 0.35 mm±0.22 mm，P=0.001)更少，2年的MACE率(6.8% vs. 10.0%，P=NS)无显著差异。即将进行的LEADERS-FREE研究，将在2 500例出血高危病人中随机比较BioFreedom 与 Gazelle BMS的I级终点和MACE率、由临床表现驱使的TLR，了解前者的优越性，而病人仅用1个月DAPT[1]。

2.2.4 纳米+支架 纳米+(Nano+)支架(乐普，中国北京)系无聚合物不锈钢支架，用雷帕霉素(2.2 μg/mm2) 涂层在支架表面的纳米孔，支架杆上孔穴的平均直径400 nm,规划药物的80%于植入后30 d内释放。Bicare支架是另一个无聚合物纳米孔DES，使用雷帕霉素和普罗布考做纳米孔涂层。此两种支架的设计类似，唯一的区别是所用药物不同。Bicare FIM研究纳入30例de novo病变，4个月时支架内LLL是0.14 mm，由OCT检查的支架杆的血管新生内膜组织覆盖率是98.3%[12]。

2.2.5 Cre 8支架 Cre 8支架(CID,Saluggia，意大利)由一层超薄(0.3 μm)碳(i-晶碳烤瓷膜，i-Carbofilm,CID) 完整地涂层。由雷帕霉素(0.9 μg/mm2)与长链脂肪酸组成的赋形剂混合装载入支架杆上的储藏囊而实现涂层、调节药物的释放。雷帕霉素的完全释放将在支架植入后3个月内。NEXT FIM研究将323例随机分为Cre 8(N=162)或TAXUS Liberte’ PES (N=161)两组，术后6个月的I级终点：支架内LLL在Cre 8组(0.14 mm)显著低于PES组(0.4 mm)，P<0.0001。2年累计MACE[心脏性死亡、心肌梗死(MI)、TLR]率：Cre 8组(6.7%)与PES组 (7.1%)无显著差别[9]。每组仅各1例肯定的晚期IST。另一项入选1 000例的注册研究正在进行。

2.2.6 FOCUS np 支架 FOCUS np 支架(Envision; Surat, 印度)平台具有一个新奇的载体：双层磷脂纳米颗粒将雷帕霉素封装。被封装的雷帕霉素是涂层在支架和球囊的表面 (3.0×16.0 mm系统上含雷帕霉素108 μg)。雷帕霉素被程序控制于28 d内完全释放。然而,组织中雷帕霉素的高峰浓度在最初24 h内。临床前研究显示28 d和90 d支架内LLL和炎症记分与Cypher SES类似。相关的FIM研究即将完成[9]。

2.3 完全生物可降解支架 完全生物可降解支架(Fully Biodegradable Scaffolds，BDS)的理念由Stack等在1988年提出[9]，其原理是提供短时间的靶血管支撑，而防止血管回缩、重构和有效管腔丧失，其生物降解周期在2～4年，避免留下金属支架杆，可以减少甚至消除长时间IRS和IST。小样本中显示产生均匀的靶血管新生内膜，提示形成了厚的、稳定的纤维帽。在中膜，则提供长期的扩张性动脉重构并回到正常的血管舒缩状态，免除了永久金属支架增加动脉斑块的易损性，导致支架周围血管收缩所致的下游血流减少，并从理论上减少了IST和心肌缺血的风险。 临床意义尚未被研究所证实，尚不清楚随完全可降解支架的降解，动脉的正性重构及由此获得的临床益处[1]。

Zidar等首次将聚左旋乳酸(PLLA)BDS植入犬股动脉，随访9个月，尽管支架被显著吸收、仅有程度很低的血管炎症，但该技术终因当时尚不能制造出可抑制血管炎症和ISR的聚合物而失败[13]。Tamai等于2000年报告了首次在人冠状动脉植入BDS的FIM研究结果[14]。

2.3.1 Igaki-Tamai 聚左旋乳酸(PLLA)支架 该支架是首创的BDS，具有奇特的“Z”形螺旋线圈设计,支架杆厚度为170 μm。此支架需要球囊扩张并加热至80 ℃自膨胀。研究证明植入后30 d内无MACE和IST，随访6个月仅1例重复PCI。另有报告植入后10年OCT检查的结果：靶血管壁已有完整的内皮化[15]。Nishio等报告接受Igaki-Tamai支架治疗10年以上的临床转归，尸检组织学结果表明，支架段有很厚的内皮愈合，而无炎细胞浸润和异物反应。由定量冠状动脉造影测量支架内LLL从6个月时0.91 mm±0.69 mm减少至3年时0.59 mm±0.50 mm，同时用IVUS测量的外弹性膜面积由15.0 mm2增加至16.9 mm2，最小管腔面积(MLA)则从3.64 mm2±1.68 mm2增至5.18 mm2±2.09 mm2，提示术后3年时有扩张性动脉重构，IVUS检查证明支架已完全降解[1，9，16]。

2.3.2 依维莫斯涂层聚左旋乳酸(PLLA)可吸收支架 该支架(Abbott Vascular；Santa Clara，美国加洲) 是由PLLA组成。涂层由聚酯-D和左旋丙交酯(PDLLA)组成，是一种随机D乳酸和L乳酸的共聚物，结晶度较高。用依维莫斯浸渍聚合物涂层，PDLLA的涂层控制抗增殖药物依维莫斯(Everolimus)的释放。该支架杆在2～3年降解(见图2)。

注：植入后2年部分降解、3年接近完全降解。OCT：光学相干断层显像(Optical coherence tomography，OCT);病理组织学：苏木素伊红染色。 图2 ABSORB BVS 1.0支架在植入猪冠状动脉后的降解过程

ABSORB A 和 ABSORB B研究结果提示[17]，24个月时OCT显示靶血管有光滑的内膜、几乎看不到支架杆，提示支架几乎完全降解。由IVUS测量的靶病变血管平均管腔面积(mLA)、最小管腔面积(MLA)均增大，多数病例恢复正常的动脉舒缩功能，并由给予乙酰胆碱后动脉的舒张而证明。ABSORB EXTEND研究最初入选的200例6个月MACE率仅2.5%(MI 2%，TLR率0.5%)[18]。

2.3.3 可吸收镁支架 镁(Mg++)是人体第4个常见的阳离子。镁离子是超过300种酶合成的必须物，是ATP酶的辅助因子。大剂量输注Mg++可以导致血管舒张和缺血络脉的发育， Mg++降解产生负电荷，减少IST。

第1代可吸收金属支架 (AMS-1，Biotronik；德国柏林) 是由93%的镁和7%的稀有材料组成。在猪模型中，AMS-1支架显示在60 d时被迅速内皮化，分解成无机盐，很少伴有炎症反应。PROGRESS AMS 研究随访12个月没有死亡、MI和IST病例的证据。但4和12个月TLR高达23.8%和45%。其原因系新生内膜增加和Mg++的径向强度不够，以及支架的迅速降解产生的血管回缩。因此，相继研发了新支架AMS-2和AMS-3。AMS-2支架旨在解决AMS-1支架降解后的血管回缩，通过使用不同的镁合金提供了长时间的机械完整性，不仅具有较高的坍塌压，也具有较慢的降解速度和较长的降解时间。此外，支架杆厚度也从165 μm减少至125 μm，支架杆的横截面形状也由矩形变为正方形。这些改进促进和完善了长期机械完整性，增加了径向强度。动物实验研究表明减少了新生内膜增殖。AMS3支架在AMS2支架的平台上设计将可吸收的生物可降解材料控制紫杉醇的释放，由含金属的支架杆和紫杉醇浸渍PLGA涂层组成。IOSOLVE-I研究(n=46)证明6个月支架内LLL为0.64 mm±0.50 mm、12个月为0.52 mm±0.39 mm。随访12个月的TLF为7.0%(2例临床驱动的TLR，1例围术期MI)，无IST[19]。

经过对原有支架平台进行修改，并将雷帕霉素作为其抗增殖药物。评估该支架安全性和有效性的BIOSOLVE-II研究已经于2013年启动[9]。

2.3.4 酪氨酸聚碳酸酯支架 酪氨酸聚碳酸酯(Tyrosine Polycarbonate)支架又称REVA支架 (REVA Medical，San Diego，美国加州)，由酪氨酸派生聚碳酸盐岩组成，可降解成水、二氧化碳和乙醇。此外，不透X线，独特的“滑动和锁”(slide and lock)设计提供了灵活性。该设计保持支架植入后急性期的有效管腔获取，并在随后的血管重构时提供额外的支撑。相关的安全性和有效性评价正在由2011年12月开始的RESTORE研究(N=50)进行，初步的数据(26例)显示技术成功率为85%，4例因推送困难而失败。6个月I级终点为2例TLR[9，20]。

2.3.5 Xinsorb 生物可降解支架 Xinsorb-BDS是完全生物可降解支架(中国，山东莱芜)，装载雷帕霉素，由PLLA、聚乳酸-CO-乙交酯和聚丙交酯CO-ε-己内酯组成。该支架与Excel DES (JW Medical；中国山东)比较，16个支架植入猪模型，体外药物动力学表明，雷帕霉素在最初14 d内从Xinsorb支架释放78%，组织形态学测定结果表明，Xinsorb-BDS的直径狭窄率在30 d(18.6% vs. 21.4%)和90 d(24.5% vs. 27.7%)均显著低于Excel DES，此外，Xinsorb-BDS的支架杆在90 d完全被内膜覆盖[9，21]。初步结果令人鼓舞。

2.3.6 其它BDS 包括聚乙烯水杨酸(Poly Salicylic Acid )支架：IDEAL-BDS (Xenogenics Corp；Canton，美国麻省)：目前正在进行临床前评价[9]。

梅利霉素涂层聚左旋乳酸支架：DES olve支架(Elixir Medical Corporation, Sunnyvale, 美国加洲)，有一个类似的PLLA可吸收支柱，涂有梅利霉素(myolimus，3 μg/mm2)， 即雷帕霉素靶蛋白大环内酯抑制剂，与雷帕霉素类似。支架在1～2年降解吸收。OCT显示6个月时98.7%的支架杆被新生内膜覆盖。

下一代DES olve Nx支架(络利莫斯novolimus，具有活性的雷帕霉素代谢产物，5 μg/mm2) 正在进行临床评价。

ReZolve 支架(Reva Medical, San Diego, 美国加洲)用络氨酸聚碳酸酯而不是聚左旋乙酸(PLLA)，用西罗莫斯(雷帕霉素)洗脱，正在进行RESTORE临床研究，已入选50例。

动脉重构技术生物可降解支架(Arterial Remodeling Technologies Bioresorbable Scaffold，ART-BDS，Noisy le Roi，法国巴黎) 系非药物洗脱BDS，是聚乳酸(PLA)支架杆，由无定形聚合物、没有抗增殖药的PDLLA制造。提供5～7个月的暂时支撑，18个月被完全吸收。动物试验中没有MACE。评价临床结果的ARTDIVA FIM研究已在法国开始招募病人[1]。

Amaranth PLLA-BDS(Amaranth Medical；Mountain View，美国加洲) 和OrbusNeich-BDS(中国香港)正在进行临床前评价。

其它正在研究之中的BDS还有多种[1,9]。

2.4 与BDS技术相关的支架 混合支架 (Combo stent，OrbusNeich医疗，中国香港)应用内皮祖细胞捕获技术旨在加速和增强血管愈合(用稳定的CD34抗体涂层在支架杆的血管腔一面)，而在支架杆的血管内膜面一侧则采用现代DES技术将雷帕霉素涂层于生物降解的聚合物上(见图3)。动物实验证明该混合型DES促进靶血管内皮化、减少新生内膜形成和炎症。REMEDEE FIM研究随机入选180例分为Combo stent (N=124)和TAXUS Liberte′PES (N=59)两组，术后9个月Combo组的支架内LLL(0.39 mm)显著低于PES组(0.44 mm)，P=0.0012。ISR发生率分别为8.3%和13.5%(P=0.30)。随访9个月，两组均无IST病例。确定该支架的远期效果需要进一步临床研究[9，22]。

注：A:支架杆的血管腔面用抗CD34抗体涂层以夺获内皮祖细胞，靠血管内膜面一侧则用雷帕霉素在生物可降解聚合物中涂层； B:内皮祖细胞(EPC)夺获技术原理：EPC表面的CD34抗原依附于支架表面的抗CD34抗体上，以促进内皮化。图3 联合两种疗法支架系统

3 生物可降解支架的局限性

为了达到充分的不透X线强度，BDS需要更厚的支架杆而增加了交叉剖面截面积(crossing profile)， 因此，比现有第2代DES传送性更差；在挑战病变：包括冠状动脉开口病变、分叉病变、和严重钙化病变中的使用受到限制，实际应用有待评价[4]；基于聚合物的支架在后扩张选择命名血管直径时受限，不能用于传统直径大小的策略和如同金属支架那样用较大直径的非顺应性球囊后扩张；高压后扩张存在发生支架断裂的潜在危险[23]；因为BDS支架是用不透X线的材料制成的，X线造影下的支架可见度不及金属支架[1]。

总之，BDS有可能克服现有第2代DES的局限性，但目前尚未被证明是更显著优越的[1]。为此，实施大型随机对照试验与长期随访是必要的。生物可降解聚合物的出现，提供了安全和有效的选择，经长期改进其安全性可能超过现有第2代DES。虽BDS的临床数据有限，但早期的临床研究已经证明其理论上的长期益处。

4 展望

与第1、2代DES相比，BDS显示减少VLIST，改善长期预后，许多试验仍在进行中。血管造影、血管内成像和临床数据显示了这些新技术的可接受性、安全性和有效性。然而，目前尚不清楚是否可将VLIST减少至最少，尤其是这些晚期事件也在接受BMS治疗的患者中被观察到，鉴于这些并发症致命的严重后果，目的应当是根除、而不是使这些VLIST事件最少化。BDS与DES技术之间具有根本的理念区别：BDS旨在从永久性的“金属牢笼”中“解救”出靶血管，因此，BDS技术在植入血管腔内的支架可降解方面具有理论优势。BDS也促进了血管舒缩功能的恢复，间接促使血管完整性的恢复，这种治疗的全过程被命名为“血管修复性治疗”[1,24]。

从生理角度考虑，如果血管内没有僵硬的金属支架，会有利于血管功能、自适应的剪切应力、和后期血管腔的扩大、维持和恢复。在支架降解/吸收后，没有了作为血栓的触发因素，如永久聚合物、支架杆未被血管内皮覆盖等。没有了外来材料，也可减少未来治疗选择的担忧，如对可能需要CABG手术和再次PCI的妨碍、长期DAPT和由此引起的出血并发症。

预期BDS技术不仅消除VLIST的风险，也有助于恢复靶血管的生理功能。在BDS能够被接受作为治疗冠状动脉疾病终极器材以前，进一步技术开发和临床评价是需要的，这一新技术前景被看好，可能成为介入性心脏病学领域的又一场革命[1,9]。

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