中心性支气管扩张型变态反应性支气管肺曲霉菌病的临床治疗反应

刘 璠，孔德磊，代 兵，刘亭威，康 健

目前认为,变态反应性支气管肺曲霉菌病(Allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)的发生和发展既与曲霉菌直接损伤气道和肺泡有关，更主要的与曲霉菌诱发的IgE介导的Ⅰ型变态反应和IgG介导的Ⅲ型变态反应等各种炎症反应有关[1]。按照是否发生近端支气管扩张，可将ABPA分为中心性支气管扩张型和血清阳性型，后者症状较轻，急性加重少，极少发展为不可逆性肺疾病[2]。糖皮质激素是治疗ABPA的基本药物，可抑制上述炎症反应，控制患者的症状。近年来,国际上的多项研究发现,将伊曲康唑与糖皮质激素联合应用,能够更好地控制ABPA患者的炎症水平，减少急性加重，降低糖皮质激素用量[3]。在我国,由于价格、对不良反应、药物相互作用和耐药率增加等的担心,以及临床工作者认识不足等原因，仍有很多ABPA患者仅接受了糖皮质激素单药治疗。本文通过比较伊曲康唑联合强的松联合治疗与强的松单药治疗的中心性支气管扩张型ABPA患者治疗前后的临床指标，评价患者对不同治疗方案的治疗反应。

1 资料和方法

1.1 一般资料 回顾性收集2003年1-7月，在中国医科大学呼吸疾病研究所诊断为变态反应性支气管肺曲霉菌病，并接受治疗的患者作为研究对象。变态反应性支气管肺曲霉菌病的诊断标准为2002年Greenberger提出的最小必要诊断标准：①哮喘发作史；②速发型曲菌抗原皮试反应阳性；③血清总IgE抗体水平>417 kU/L(1 000 ng/mL)；④血清特异性曲霉菌IgE、IgG 抗体水平增高；⑤中心性支气管扩张(胸部CT内侧三分之二肺野)。满足全部5项为ABPA-中心性支气管扩张型(ABPA-central bronchiectasis，ABPA-CB)，只满足前4项为ABPA-血清阳性型(ABPA-seropositive，ABPA-S)[4]。共收集42例ABPA患者，其中31例患者为ABPA-CB，9例患者为ABPA-S。选取31例ABPA-CB患者作为研究对象。

1.2 分组和观察指标 按照治疗方案不同，将患者分为2组：联合治疗组(伊曲康唑联合强的松)14例，强的松组(强的松单药治疗)17例。收集患者确诊时至开始治疗后2个月的临床资料，比较两组患者接受治疗前后症状、体征、IgE、嗜酸性粒细胞计数、肺功能、血气分析、肺CT表现和不良反应等指标。

1.3 治疗和随诊方案 伊曲康唑联合强的松：200 mg伊曲康唑口服液，2 次/d口服；强的松,0.5 mg/(kg·d),口服至少2 周(哮喘样发作症状基本缓解)后，改为隔日口服。一般维持6～8 周后，逐渐减量，每周减5～10 mg。强的松单药治疗：同上述强的松用法。

所有研究对象都在中国医科大学呼吸疾病研究所门诊连续随诊。随诊时接受完整临床评价，并复查相关化验和检查，根据结果调整强的松用量。随诊间期如患者病情加重或复发，随时入院治疗。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0 统计软件包进行统计分析，计量资料用配对t检验，计数资料用卡方检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的临床特征 如表1所示，两组间各项指标比较差异无统计学意义。

2.2 两组患者的疗效比较 治疗2个月后，两组患者的咳嗽、咳痰、喘息和呼吸困难等症状明显减轻，干湿啰音减少。强的松组有7例(41.1%)患者仍有发作性呼吸困难，联合治疗组有2例(14.3%)患者有发作性呼吸困难。联合治疗组有1例(7.1%)患者复查痰液培养烟曲霉菌阳性。强的松组有3例(17.6%)患者烟曲霉菌阳性。肺CT显示，联合治疗组患者肺内炎性渗出消散更明显，见图1和图2。

强的松组平均IgE水平下降显著，但有6例患者的总IgE水平未下降35%以上；联合治疗组所有患者的总IgE水平下降35%以上，IgE水平降低较强的松组更明显(P=0.023)。两组患者的外周血嗜酸性粒细胞计数都显著降低(P=0.315)。经治疗后，两组患者呼吸功能都有改善，两组间第一秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)差异无统计学意义(P=0.712)，联合治疗组第一秒用力呼气容积占预计值百分比[FEV1(% pred)]改善更加明显(P=0.019)，动脉血氧分压也改善更明显(P=0.041)。见表2。

图1 A.女性,46岁，变态反应性支气管肺曲菌霉病-中心性支气管扩张型。伊曲康唑联合糖皮质激素治疗前，肺CT显示中心性支气管扩张、双肺斑片状及磨玻璃样浸润影，以左肺明显。B.伊曲康唑联合糖皮质激素治疗2个月后，肺CT仍显示中心性支气管扩张，而浸润影明显消散。

图2 C.男性,71岁，变态反应性支气管肺曲霉菌病-中心性支气管扩张型。糖皮质激素治疗前，肺CT显示中心性支气管扩张、双肺斑片状及磨玻璃样浸润影、弥漫性小叶中心结节和树芽征。D.糖皮质激素治疗2个月后，肺CT仍显示中心性支气管扩张、弥漫性小叶中心结节和树芽征，而浸润影部分消散。

表1 两组患者的一般资料比较(例，%)

表2 两组患者的疗效比较

注：IgE:免疫球蛋白E；FEV1/FVC:第一秒用力呼气容积占用力肺活量百分比；FEV1(% pred):第一秒用力呼气容积占预计值百分比；PaO2:动脉血氧分压

2.3 不良反应 治疗2个月时，两组患者的平均体重均有所增高(P>0.05)，并有不同程度的脂肪重新分布表现，如“满月脸”等。联合治疗组中有6例患者有恶心、呕吐和胃部不适等消化系统症状，5例患者肝功酶学轻度异常，经对症治疗后，消化系统症状基本缓解，肝功酶学异常未见进行性增高。未发生过敏、皮疹、水肿和心脏损害如心律失常和充血性心力衰竭等。强的松组未见上述消化系统不良反应。

3 讨论

曲霉菌广泛存在于自然界。曲霉菌孢子被易感个体吸入支气管和肺脏后，因机体的免疫状态的不同而对机体产生不同的影响。在免疫缺陷患者中，容易导致侵袭性肺曲霉菌病，而在免疫功能亢进的患者中，则可引起ABPA。后者在临床上以ABPA-CB，即中心性支气管扩张型变态反应性支气管肺曲霉菌病最为常见，约占89%[4-5]。与ABPA-S，即血清阳性型变态反应性支气管肺曲霉菌病相比，ABPA-CB的临床症状更重，治疗反应相对较差，急性加重更多见，也更容易进展为肺纤维化等不可逆性疾病，这是本研究将这一类患者作为研究对象的原因[3]。

糖皮质激素可抑制曲霉菌在气道和肺脏诱发的Ⅰ型变态反应(IgE介导)和Ⅲ型变态反应(IgG介导)等炎症反应，迅速控制患者症状和体征，是治疗ABPA-CB的基本药物。本文中经2个月口服强的松治疗后，患者症状和体征改善，但仍半数患者偶有发作性呼吸困难。抗曲霉菌药物可以通过清除气道和肺内定植的曲霉菌，减少曲霉菌抗原负荷，与强的松联合应用可进一步加强治疗效果[6]。广谱三唑类抗真菌药伊曲康唑对曲霉菌有很强的杀菌作用。治疗呼吸系统真菌病的主要口服剂型是伊曲康唑口服液。通过将伊曲康唑与环糊精结合，极大增高了前者的吸收度和生物利用度[3]。接受伊曲康唑和强的松联合治疗患者的症状改善更加明显，治疗2个月后，无患者有发作性呼吸困难。IgE水平是评价患者炎症反应控制程度的重要指标，一般要求治疗2 个月时，血清总IgE下降应达到35%以上。伊曲康唑和强的松联合治疗与强的松单药治疗相比，可更有效地降低IgE水平。

ABPA-CB在临床上被分成5 期：第1期为急性期，第2期为缓解期，第3期为复发加重期，第4期为糖皮质激素依赖期，第5期为肺纤维化期。本文中各研究对象均为急性期患者，这些患者中伊曲康唑和强的松联合治疗的效果明显优于强的松单药治疗。在急性期单独应用强的松的患者仍然可以在以后的治疗中联合应用伊曲康唑以进一步改善疗效。在一项前瞻性随机双盲安慰剂对照临床研究中，Wark等[9]将每日口服400 mg伊曲康唑与安慰剂进行比较，观察经糖皮质激素治疗后病情稳定的ABPA患者，其研究发现，伊曲康唑可在糖皮质激素治疗的基础上进一步减少ABPA患者痰中嗜酸性粒细胞计数和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、血清总IgE水平和烟曲菌特异性IgG抗体水平。在另一项前瞻性随机双盲安慰剂对照临床研究中，Stevens等[10]用伊曲康唑(400 mg/d，口服)治疗糖皮质激素依赖期ABPA患者16周后发现，46%患者的糖皮质激素用量减少，IgE进一步降低，运动耐力增加，肺功能改善。继续口服伊曲康唑16周(200 mg/d)后，初始效果不佳的患者中有36%取得了上述治疗效果。但这两项研究中，研究者都没有对中心性支气管扩张型和血清阳性型患者进行分别研究。

恶心、呕吐、腹痛和腹泻等胃肠道症状是伊曲康唑最常见的不良反应。本研究中部分患者有上述不良反应，但都较轻微，患者可耐受或经对症治疗后缓解。部分患者有肝功能异常，但经保肝治疗后未发生进行性肝脏损害。没有患者发生严重的不良反应，如心脏损害和过敏反应等。

2008年美国感染病学会制定的曲霉菌治疗临床指南中，推荐应用伊曲康唑和联合糖皮质激素治疗ABPA，但是没有针对不同的分型和临床分期具体制定不同的治疗方案和策略。而在我国尚没有ABPA相关的诊治指南。本文对伊曲康唑在急性期ABPA-CB的治疗效果进行回顾性研究，希望能对我国的ABPA治疗方案的制定提供有限的数据参考。下一步的工作中，我们将通过前瞻性研究方法，对不同ABPA分型和分期患者的治疗方案和治疗反应进行更加深入的研究。

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