鼻咽癌新辅助化疗疗效预测模型的建立*

全 晋,王 阁△,向德兵,肖 何

(1.第三军医大学大坪医院野战外科研究所肿瘤中心，重庆 400010；2.重庆市江津区中心医院肿瘤科 402260)

·论 著·

鼻咽癌新辅助化疗疗效预测模型的建立*

全 晋1,王 阁1△,向德兵2,肖 何1

(1.第三军医大学大坪医院野战外科研究所肿瘤中心，重庆 400010；2.重庆市江津区中心医院肿瘤科 402260)

目的 建立鼻咽癌新辅助化疗近期疗效的模型，为个体化治疗提供依据。方法 对鼻咽癌新辅助化疗的63例患者的临床资料进行回顾性分析，在综合分析影响疗效主要因素的基础上，采用Logistic回归分析构建预测模型。结果 新辅助化疗鼻咽部病灶有效率为39.7%，颈部淋巴结转移灶有效率为50.8%。单因素分析显示，无远处转移、颅神经未受侵犯、血浆EBV阴性、Ki67高表达的患者对治疗更敏感。逐步Logistic回归分析显示，远处转移、颅神经受侵、血浆EBV情况影响新辅助化疗疗效。由此建立的预测模型为：Logit=-0.470-2.863×远处转移+1.328×颅神经受侵+3.639×EBV，其预测的灵敏度为79.4%，特异性为82.8%，阳性预测值为84.4%，阴性预测值为77.4%。结论 远处转移、颅神经受侵情况和EBV感染是影响晚期鼻咽癌患者新辅助化疗疗效的重要指标，由此建立的预测模型为鼻咽癌患者个体化治疗提供初步的依据。

鼻咽肿瘤；新辅助化疗；预测模型

鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤，尤以南方地区发病率高，有明显的种族、地域分布特征。该病在流行病学、生物学特性及临床表现、治疗方式和预后等方面与其他头颈部鳞癌存在明显差异。目前已有大量资料表明，采用化疗联合放疗治疗晚期鼻咽癌可以提高局部控制率，提高总生存率[1]。

对鼻咽癌计划性的放化疗有3种不同的综合方式。在晚期鼻咽癌中新辅助化疗的作用越来越受到临床医务人员的重视，在既往的临床实践中，新辅助化疗的疗效表现出了较大的个体差异，具体的治疗方案受多种因素影响，这包括肿瘤的定位、定性、定量、定期；患者全身情况；医疗单位的条件及医务人员的专业能力；医疗安全；社会经济价值等因素。个体化治疗是根据患者上述各方面的情况而设计的治疗方案，同时融入在循证依据的规范化治疗之中，是肿瘤治疗的最高境界，需要更多的理论观点和实践经验的支撑，是未来肿瘤发展的主要方向。本研究对临床常用的检测指标与鼻咽癌新辅助化疗的近期疗效的相关性进行了分析，并建立了近期疗效的预测模型，希望能够提供一种临床上简便、易行的预测新辅助化疗疗效的方法，指导鼻咽癌的个体化治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月至2013年12月在第三军医大学大坪医院野战外科研究所肿瘤中心就诊的63例完成了新辅助化疗的晚期鼻咽癌患者,其中男47例，女16例，年龄15～71岁，中位年龄47岁。所有患者均病理证实为鼻咽癌，分期Ⅲ～Ⅳb期。所有病例无化疗禁忌证，KPS评分>60分，化疗前签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 TNM分期的确定 鼻咽癌分期采用中国鼻咽癌2008分期标准，应用鼻咽部+颈部MRI检查确定鼻咽癌T分期和N分期，以淋巴结短径大于0.6 cm和1.0 cm分别作为判断咽后和颈部淋巴结转移阳性的标准，综合应用胸片、CT、腹部彩超及ECT骨扫描的结果确定M分期。

1.2.2 EBV阳性的确定 采集血液标本的时间为新辅助化疗前。EBV核酸扩增荧光检测试剂盒购自中山大学达安基因股份有限公司(国食药监械准字2009 第3400253号)。ABI7500型实时荧光定量PCR(RT-PCR)仪和TaqMan探针法进行RT-PCR扩增和分析。以荧光扩增曲线对应于高于检测限100 copy/mL 血浆作为阳性病例。

1.2.3 p53阳性的确定 采用免疫组织化学染色方法检测p53的蛋白表达，阳性染色为棕黄色颗粒，均为核表达，p53阳性细胞以40倍高倍镜下记数共1 000个细胞的阳性细胞所占比例为标准，<10%为阴性，≥10%为阳性。

1.2.4 治疗方法 所有患者均结合实际病情采用美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐的含铂化疗方案进行新辅助化疗2周期，其后根据患者病情于2～4周后行放疗或同步放化疗。

1.2.5 评价标准 客观疗效按照RECIST1.1(2009)标准评价，为避免放疗对新辅助化疗疗效的影响，将疗效评价时间确定为2周期新辅助化疗结束后2周。采用1.5T MRI对原发灶及淋巴结分别进行了测量及疗效评估。分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，以(CR+PR)/总例数计算缓解率(RR)。

1.3 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件进行分析，所有统计利用χ2检验或Fisher确切概率法检验不同临床基线特征与缓解的相关性。单变量Logistic回归分析各种基线特征与总缓解的相关性；逐步Logistic回归分析构建预测缓解的初步主效应模型，引入或删除变量采用似然比检验，P<0.05为入选变量标准，P>0.10为排除变量标准。所有检验为双边检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 新辅助化疗的有效性 入组可评价缓解病例共63例，本组病例经治后，CR 1例，PR 33例，RR为54.0%。Ⅲ期患者的RR为100.0%，Ⅳa期患者的RR为56.4%，Ⅳb期患者的RR为26.7%。

2.2 各预测因子与新辅助化疗RR的关系 没有远处转移和颅内神经未受侵犯的患者RR均分别显著高于有远处转移者(63.8%vs.20.0%，P=0.003)和有颅内神经受侵患者(71.0%vs.37.5%，P=0.008)。RR强烈地随Ki67表达水平的增加而增加(χ2=10.010，P=0.016)。而基线EBV阴性者几乎全部到达缓解，显著高于阳性患者(93.3%vs.41.7%，P<0.05)，见表1。单变量Logistic回归分析同样表明，无远处转移、颅神经未受侵犯、血浆EBV阴性、Ki67高表达与近期缓解显著相关，见表2。

2.3 新辅助化疗疗效预测模型的建立 以所有临床基线、病理及血清指标作为候选变量，以P<0.05作为入选变量标准，P>0.10作为排除变量标准，似然比逐步向前Logistic回归表明：无远处转移、颅神经未受侵和血浆EBV阴性是缓解预测因子，见表3。而鼻咽病灶和转移淋巴结的最大径、Ki67指数均未被纳入方程(P=0.996，P=0.094，P=0.160)。

构建的初步主效应模型为：Logistic=-0.470-2.863×远处转移+1.328×颅神经受侵+3.639×EBV。

由该模型计算得到的总缓解概率值对实际观察到的总缓解情况绘制ROC曲线，曲线下面积为0.868。95%CI:0.777-0.958，P<0.01，见图1。以预测的缓解概率值0.480 34为截断值，该缓解模型对缓解预测的诊断灵敏度和特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为79.4%、82.8%、84.4%、77.4%。

表1 总缓解与基线和病理特征的相关性[n(%)]

*：采用Fisher确切概率法。

表2 对总缓解的单变量Logistic回归分析结果

*：Ki67表达水平评分为连续变量。

表3 逐步Logistic回归分析结果

-2 Log likelihood=56.801

2.4 鼻咽部病灶与颈部淋巴结病灶缓解率的相关因素 针对不同病灶进行分析，鼻咽原发病灶与颈部淋巴结病灶的疗效并不完全一致，本研究中鼻咽部病灶有效率为39.7%，颈部淋巴结转移灶有效率为50.8%。在62例可明确评估T分期的患者中，鼻咽部病灶的缓解率随肿瘤细胞Ki67表达水平的增加而增加，呈明显的递增趋势(χ2=11.690，P<0.01)。EBV阴性的患者全部到达缓解，显著高于EBV阳性患者(100.0%vs. 21.3%，χ2=29.285，P<0.01)。颅神经未受侵者缓解率明显高于受侵者(60.0%vs.21.9%，χ2=9.353，P<0.05)。在60例可明确评估N分期的患者中，颈部淋巴结转移病灶的缓解率随肿瘤细胞Ki67表达水平的增加而增加，呈递增趋势(χ2=8.570，P<0.05)。EBV阴性患者几乎达到全部缓解，显著高于阳性患者(92.9%vs.41.3%，χ2=11.461，P<0.01)。颅神经未受侵者缓解率高于受侵者(67.7%vs.21.9%，χ2=5.35，P<0.05)。无远处转移的缓解率高于有远处转移者(63.0%vs.21.4%，χ2=7.468，P<0.01)。鼻咽部病灶和颈部淋巴结病灶的缓解均与Ki67表达水平、EBV感染及颅神经受侵情况有关，而远处转移情况则主要与颈部淋巴结病灶的缓解有关。

2.5 鼻咽部病灶缓解率与T分期的关系 鼻咽部病灶的缓解率与T分期具有相关性 (χ2=7.547，P<0.05)，T3期鼻咽部病灶缓解率最高，达68.8%，见表4。

图1 ROC曲线表4 鼻咽部病灶缓解与T分期的相关性[n(%)]

T分期未缓解缓解χ2PT11(50．0)1(50．0)7．5470．037T27(70．0)3(30．0)T35(31．3)11(68．8)T424(70．6)10(29．4)

2.6 颈部淋巴结病灶缓解率与N分期的关系 颈部淋巴结转移病灶的缓解率与N分期无相关性 (χ2=3.757，P>0.05)，不论其N分期情况，新辅助化疗的近期疗效均较好，其中以N2期病灶缓解率最高，达64.3%，见表5。

表5 颈部淋巴结转移病灶缓解与N分期的相关性[n(%)]

*:影像学可测量病灶。

3 讨 论

鼻咽癌是我国南方地区常见恶性肿瘤。近年来随着放疗技术的发展，其局部控制率得到了明显提高，远处转移成为了治疗失败的主要原因[2]，具体而言，Ⅰ～Ⅳ期单纯放疗的患者面临着2年14.7%的远处转移率和2.9%的局部复发率[3]，为降低远处转移率放疗联合化疗成为一种较理想的治疗方式。

新辅助化疗是指放疗前使用化疗，理论上具有诸多优势[1]，但其远期疗效的报道却不一致。在国外多中心Ⅱ～Ⅲ期随机研究得出了不一致的结果[4-6]。在国内即便是同一家单位的相关研究也未能得出一致的结论，均来至于中山大学的马俊[7-9]和孙瑞[10]在新辅助化疗能否改善局部晚期鼻咽癌患者的无远处转移生存率及总生存率上却得出了相反的结果。

3.1 鼻咽癌新辅助化疗近期疗效的研究现状 目前针对鼻咽癌新辅助化疗近期疗效的研究国内外均少有报道。部分学者针对部分肿瘤蛋白的表达、血清肿瘤标志物、鼻咽癌血供的变化、鼻咽部EBV的感染、鼻咽肿瘤影像学征象的变化规律，甚至治疗前外周血液成分的变化情况做了大量的研究，提出了新的观点，获得了更多的循证医学证据。但这部分研究成果主要停留在基础研究水平，个体化治疗实施困难。本研究建立近期疗效的预测模型，其主要预测因子紧密联系临床，力求探索与近期疗效的内在联系，更好的指导放疗靶区的勾画及同步放化疗的实施。本研究为回顾性研究，其疗效观察指标不同于远期疗效观察治疗，显示出鼻咽癌固有的部分特点。

3.2 新辅助化疗近期总疗效的相关因素 通过本研究发现新辅助化疗前无远处转移、颅神经未受侵犯、血浆EBV阴性、Ki67高表达与总的治疗后缓解相关，其中无远处转移、颅神经未受侵犯和血浆EBV阴性是治疗后缓解的预测因子。性别、吸烟、年龄、初次/再次治疗、P53、TN分期与总的治疗后缓解不存在相关性。已有大量的文献报道远处转移[11-13]、EBV阳性[14]、颅神经受侵[15]是晚期鼻咽癌远期治疗失败的主要原因。通过本研究表明上述因素不仅能作为鼻咽癌的远期的无进展生存时间(PFS)及总生存期(OS)的预测指标，同样也可以作为新辅助化疗近期疗效的预测指标。目前仅有国外学者的研究表明Ki67抗原与放疗敏感性呈正相关[16]，而本研究发现Ki67的高表达与鼻咽部病灶的近期疗效呈正相关(χ2=11.690,P<0.01)。

3.3 鼻咽原发病灶与颈部淋巴结病灶近期疗效的差异 本研究中鼻咽部病灶的缓解率与T分期具有相关性 (P<0.05)，其中T3期鼻咽部病灶缓解率最高，T4期鼻咽部病灶缓解率反而降低。笔者认为：(1)T4期肿瘤病灶大，瘤体内部缺乏血供、常伴坏死，化疗药物难以发挥最佳疗效。(2)与RECIST评价标准有关。T4期肿瘤治疗前瘤体长径绝对值大，虽然治疗后瘤体长径绝对值消退较好，但比例不足以超过30%达PR。颈部淋巴结转移病灶的缓解率与N分期无相关性(P>0.05)，主要表现为各N分期化疗后近期疗效均较好，差异小，缓解率为36.4～64.3%，平均缓解率为54.2%，其中N2～3患者的近期疗效相近，无显著差异。本研究认为颈部淋巴结转移病灶新辅助化疗近期疗效均较好，理论上具有降低后续放疗的颈部皮肤受量，普通放疗时可避免在颈部大淋巴结上分野等优势，值得进一步研究和分析。

综上所述，对于晚期鼻咽癌的新辅助化疗疗效的预测，仍然需要综合分析，加大病例数量和更长期的探索，以进一步验证鼻咽癌患者的某些临床特征与近期疗效的相关性，从而为临床提供正确的判断，指导患者个体化治疗方案的选择，使患者更大的受益。

[1]殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等.肿瘤放射治疗学[M].4版.北京：中国协和医科大学出版社，2008:475-476.

[2]Ekenel M,Keskin S,Basaran M,et al.Induction chemotherapy with docetaxel and cisplatin is highly effective for locally advanced nasopharyngeal carcinoma[J].Oral Oncol,2011,47(7):660-664.

[3]Lee N,Harris J,Garden AS,et al.Intensity-modulated radiation therapy with or without chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma:radiation therapy oncology group phase Ⅱ trial 0225[J].J Clin Oncol,2009,27(22):3684-3690.

[4] Hareyama M,Sakasa K,Shirato H,et al.A prospective，randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy with radiotherapy alone in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma[J].Cancer,2002,94:2217-2223.

[5] Hui EP,Ma BB,Leung SF,et al.Randomized phaseⅡtrial of concurrent cisplatin-radiotherapy with or without neoadjuvant docetaxel and cisplatin in advanved nasopharyngeal carcinoma[J].J Clin Oncol,2009,27(2):242-249.

[6]Komatsu M,Tsukuda M,Matsuda H,et al.Comparison of concurrent chemoradiotherapy versus induction chemotherapy followed by radiation in patients with nasopharyngeal carcinoma[J].Anticancer Res,2012,32(2):681-686.

[7]Ma J,Mai HQ,Hong MH,et al.Results of a prospective randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy plus radiotherapy with radiotherapy alone in patient with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma[J].J Clinoncol,2001,19(5):1350-1357.

[8]马骏.鼻咽癌治疗的研究进展[J].中山大学学报:医学科学版，2010，31(2):179-185.

[9]马骏,麦海超,洪明晃,等.中晚期鼻咽癌新辅助化疗联合放疗前瞻性临床试验的长期结果[J].癌症,2001,20(5):505-510.

[10]孙瑞,吴少雄,赵充,等.评估新辅助化疗在局部晚期鼻咽癌放射治疗中的作用[J].肿瘤学杂志,2007,13(5):372-376.

[11]Spivak L,Auerbach C,Vambutas A,et al.Electrical compound action potentials recorded with automated neural response telemetry:Threshold changes as a function of time and electrode position[J].Ear Hear,2011,32(1):104-113.

[12]Van Diji B,Botros AM,Battmer RD,et al.Clinical results of AutoNRT,a completely automatic ECAP recording system for cochlear implants[J].Ear Hear,2007,28(4):558-570.

[13]Baujat B,Audry H,Bourhis J,et al.Chemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma:an individual patient data meta-analysis of eight randomized trials and 1753patients[J].Int J Radiat Onocol Biol Phys,2006,64(1):47-56.

[14]Caponigro F,Longo F,Ionna F,et al.Treatment approaches to nasopharyngeal carcinoma:a review[J].Anti Cancer Drugs,2010,21(5):471-477.

[15]王荣光，郭宝煌.鼻咽癌[M].北京：中国协和医科大学出版社，2002：175-198.

[16]Gene E,Hosal AS,Gedikoglu G,et al.Prognostic value of 53,proliferating cell unelear antigen,and Ki-67 expression.in undifferentiated nasopharyngeal careinomas[J].Otolaryngol Head Neek Surg,2000,122:868-873.

Establishment of a assessment model for the clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy in nasopharyngeal carcinoma*

QuanJin1，WangGe1△,XiangDebing2,XiaoHe1

(1.CancerCenter,theThirdAffiliatedHospitalofThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400010,China;2.DepartmentofOncology,JiangjinDistrictCentralHospital,Chongqing402260,China)

Abstract:Objective To establish a model to predict the clinical response of neoadjuvant chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma,and provide basis for the individual treatment.Methods The clinical data of 63 cases of advanced nasopharyngeal carcinoma patients who have received neoadjuvant chemotherapy in the past 2 years were analyzed retrospectively.Univariate and multivariate analyses were performed using the Logistic analyses to identify efficacy factors.Results The response rate in nasopharyngeal tumor and lymph node metastasis were 39.7% and 50.8%,respectively.Single factor analysis showed that patients with no distant metastasis,cranial nerve inviolated,EBV negative and high expression of Ki67 were more sensitive to therapy.Logistic analysis showed that the influencing factors for the effect of the new chemotherapy include:distant metastasis,cranial nerve inviolated and EBV.Thus,the prediction model would be:Logit=-0.470 -2.863×distant metastasis +1.328×cranial nerve invasion+3.639×EBV,its sensitivity,specificity,positive predictive value and negative predictive value were 79.4%,82.8%,84.4% and 77.4%.Conclusion The distant metastasis,cranial nerve invasion and EBV infection were important predictive factors for neoadjuvant chemotherapy of nasopharyngeal carcinoma.This model could be used to predict the response of patients with nasopharyngeal carcinoma.

nasopharyngeal neoplasms;neoadjuvant chemotherapy;predicting model

国家自然科学基金资助项目(81272498)。 作者简介：全晋(1982-)，主治医师，本科，主要从事头颈部肿瘤的放化疗。△

,Tel:13908379951;E-mail：wangge70@hotmail.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2014.32.004

R730.5;R739.63

A

1671-8348(2014)32-4283-05

2014-07-30

2014-09-15)