肾上腺脑白质营养不良临床分析(附6例报道)

陈兴泳， 孟祥武， 唐荣华， 张 旭， 汪银洲， 雷惠新

肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophy，ALD)是X-连锁隐性遗传性代谢性疾病，由饱和极长链脂肪酸(very long chain fatty acids，VLCFA)≥C22代谢障碍所引起，临床少见，我们回顾性总结6例儿童ALD患者的临床资料并复习文献，报道如下，以提高对本病的认识。

1 材料与方法

1.1 病例资料

2001年1月～2013年4月福建省立医院、湖北民族学院附属民大医院和同济医院神经内科收治的ALD患者6例，均为男性，年龄为5～12岁，病程3 m～1.7 y。在外院诊断“病毒性脑炎”4例，“脱髓鞘脑病”和“脑发育不良”各1例。

1.2 方法

患者于晨起空腹采外周静脉血2 ml，置于肝素抗凝管内，于1 h内以3 000 r/min离心10 min，分离血浆，在－20℃保存待测。采用气相色谱技术测定血浆VLCFA水平，包括二十六碳烷酸C26:0、二十四碳烷酸C24:0和二十二碳烷酸C22:0水平，并计算二十六碳烷酸/二十二碳烷酸(C26:0/C22:0)和二十四碳烷酸/二十二碳烷酸(C24:0/C22:0)的比值。

2 结果

2.1 临床特征

6例男性患者均为缓慢起病，初期表现为注意力不集中、学习困难、记忆力减退、行走不稳、性格行为改变等，逐渐进展加重，智力下降、语言减少和视力减退6例，均伴有不同程度的四肢活动障碍、行走易跌倒;听力下降5例;反复癫痫发作4例，其中3例为全身性强直阵挛发作，1例初为失神样发作，后为全身性强直阵挛发作。体格检查:6例患者均神志清楚，心肺未发现异常，记忆力、计算力明显下降，反应迟钝，均有不同程度的视野缺损和视力下降，中枢性面瘫1例，咽反射减弱2例，双上肢肌张力增高2例，双下肢肌张力增高6例，四肢肌力5级2例，双下肢肌力4级4例，四肢腱反射亢进和共济失调6例，左侧偏身感觉减退1例，病理反射阳性6例，脑膜刺激征均阴性。

2.2 影像学特征

6例患者均行头部CT和MRI检查，头部CT典型改变为大脑后部顶枕白质区域呈对称性密度减低。MRI均表现为典型病变:蝶形病灶，在双侧脑室后角周围、顶、枕叶白质区呈对称性蝶翼状长T1及T2信号，FLAIR提示高信号;胼胝体压部、脑桥及双侧小脑中脚多发对称性高信号(见图1)。腹部彩超和肾上腺彩超、肾上腺MRI未见明显异常。胸片检查未见异常。

图1 同一患者颅脑MRI表现

2.3 实验室检查

腰穿脑脊液检查外观清亮，压力正常，2例常规和生化均正常，1例白细胞计数13×106/L，生化正常，3例细胞数正常，蛋白增高，范围为 492～720 mg/L。甲状腺功能检查均正常。24 h尿17-羟、17-酮和血中皮质醇水平减低4例。3例血浆极长链脂肪酸测定为:二十六碳烷酸(C26:0)水平分别为0.85 μg/ml，0.78 μg/ml和 0.83 μg/ml(正常参考值 0.23 ±0.09μg/ml)、二十四碳烷酸/二十二碳烷酸(C24:0/C22:0)比值分别为 1.65、1.57 和1.63(正常参考值0.84 ±0.10)、C26:0/C22:0 分别为0.07、0.66 和 0.69(正常参考值 0.01 ±0.004)。血液生化全套检查4例轻度低白蛋白血症，1例轻度低钾血症。血常规3例提示轻度贫血。尿常规未见明显异常。2例HIV抗体、梅毒血清学检查均阴性。

2.4 其他检查

心电图检查3例窦性心动过速。脑电图检查4例轻、中度异常，6例视觉诱发电位提示双侧视觉传导通路障碍。5例听觉诱发电位提示脑干段听觉传导通路障碍。

2.5 治疗效果

3例住院患者曾予激素治疗，均未见明确疗效。其他3例诊断明确后家属放弃治疗自动出院。

3 讨论

ALD是一种严重神经变性疾病，以进行性中枢和周围神经系统脱髓鞘、肾上腺功能低下和血浆、成纤维细胞以及脑白质、肾上腺皮质等器官组织内VLCFA异常聚集为特征［1］。ALD是由于X染色体短臂上Xq28上的ABCD1基因突变引起的过氧化物酶腺苷三磷酸依赖的跨膜结合转运蛋白合成缺陷，过氧化物酶缺乏导致VLCFA发生 β氧化障碍［2，3］。ALD 呈 x连锁隐性遗传，性别差异显著，95%为男性，5%为女性杂合子。ALD发病率低，总体发病率大约1/17000［1］，多散发性发病，个别有家族史［3，4］。根据受累部位ALD可分为5型:脑型、肾上腺脊髓神经病型(Adrenomyelo-neuropathy，AMN)、中间型(脑和脊髓均有受累)、肾上腺皮质功能不全型(Addison型)及杂合子型。根据ALD的发病年龄和临床表现分为7型:儿童脑型、青少年脑型、成人脑型、AMN型、Addison型、无症状型和杂合子型。ALD的临床表现多样，以儿童脑型ALD最常见。儿童脑型ALD多在学龄期4～8岁发病［5］。本组资料显示6例ALD患者均为男性儿童，呈脑型ALD表现，总结其临床特征主要有:年龄为5～12岁，慢性起病，初期表现为没有特异性，患儿注意力不集中、学习困难、性格行为改变，往往被家属所忽视，误以为“多动症、儿童不良习惯”，出现记忆力减退、行走不稳、肢体瘫痪、言语障碍、视听力下降、甚至癫痫发作等较严重程度时候，家属才引起重视。疾病后期，可出现失语、神志不清、去皮质状态等。发病前生长发育正常，无产伤、缺血缺氧等继发脑白质损害的原因，符合典型儿童脑型ALD的临床表现。神经系统症状早于肾上腺功能低下，因此，部分患者可伴有肾上腺皮质功能减退现象，如皮肤色素沉着、血ACTH升高、血皮质醇减低，本组4例患者尽管影像学上双侧肾和肾上腺未见显著异常，但一些内分泌检查如24 h尿17-羟、17-酮和血中皮质醇水平减低。文献报道个别男性患者可出现睾丸受累，血清睾酮水平明显降低。神经系统广泛损害症状和肾上腺皮质功能减退为ALD临床诊断提供了重要的线索。

ALD颅脑影像学改变具有特征性，本组病例头部CT扫描提示大脑后部顶枕白质区域呈对称性密度减低。MRI影像更为典型:在双侧脑室后角周围、顶、枕叶白质区呈对称性蝶翼状长T1及T2信号，这与文献报道一致［6，7］。头部MRI异常可早于临床症状出现之前［8］。随着病情的进展，病变可向上向下和向前发展，可以累及额叶、颞叶、胼胝体压部、脑桥及双侧小脑中脚等等，呈多发对称性改变。常规MRI能将病变分成2个区域，即FLAIR低信号、长T2信号的区域为病变中心不可逆的白质破坏区，而FLAIR为高信号、T2WI为稍高信号的区域代表髓鞘破坏而尚未液化形成不可逆的白质破坏区［9］。在区分病变的2个区域时，FLAIR比T2WI更有优势。MRI增强扫描出现强化的区域，说明此区域为髓鞘脱失和炎症区，意味着炎性脱髓鞘过程，随着病程发展，动态观察可见原来有强化的病灶，可不再出现强化，新发的病灶出现周边强化现象［9］。DWI主要应用于急性脑缺血的研究，对于ALD的研究还比较少。研究认为病灶最早发生的枕顶叶脑白质区域中心区因有序结构的髓鞘和轴突缺失、自由水增多，DWI信号很低;在病灶向前扩展的区域中DWI信号增高，提示髓鞘破坏区改变，细胞成分增多，伴或不伴炎症反应;而在进展区的边缘轴索的损伤和破坏最轻，DWI信号最高［6］。因此，将 MRI与 DWI相结合能够有效地显示ALD病变发展不同时间和空间变化，FLAIR为低信号，DWI为低信号，提示陈旧病灶;反之，FLAIR为高信号，DWI为高信号，提示进展期病灶，而在病灶向前扩展区域的边缘，即病程最新的区域，DWI信号最高［6］。由于血VLCFA和致病基因检测尚未在临床普遍开展，因此，ALD颅脑影像学特征性改变对诊断起了决定性作用，结合临床表现和特征性颅脑MRI改变，一般可以做出临床诊断ALD。

ALD脑脊液和脑电图改变没有特异性，但有助于与其他疾病相鉴别。例如，亚急性硬化性全脑炎临床表现和ALD类似，男性儿童多见，有麻疹病史，隐袭起病，早期表现为学习成绩下降、情绪不稳、人格改变及行为异常等，缓慢发展，进行性智能减退伴广泛的肌阵挛、共济失调、癫痫发作及进行性视力障碍，腱反射亢进，病理征阳性，去皮质或去大脑强直。血清和脑脊液中抗麻疹IgG抗体滴度增高，可作为亚急性硬化性全脑炎的有利佐证。脑电图有特性异常改变:在低平的背景电活动之间隔4～8 s，周期性出现高波幅慢波和尖慢波，持续0.5～2 s，双侧大致对称，以顶枕部最明显，常与临床的肌阵挛同步出现。视、听觉诱发电位检查可辅佐视力听力损害的神经解剖定位诊断，在其他脱髓鞘脑病如多发性硬化也可出现类似的表现。

ALD目前尚无特效治疗，对于无症状的ALD患者建议饮食治疗，包括限制脂肪摄入和服用Lorenzo油。对于有症状的ALD患者饮食治疗无明确疗效。多种方法仍在探索之中，主要有骨髓或干细胞移植、基因治疗、调节免疫炎性药物治疗。文献报道异基因造血干细胞能够阻止X连锁ALD患儿脑脱髓鞘进展达到长期的生活质量改善［10］。激素替代治疗对于脑型患者未见明显疗效，适用于Addison型患者。本组4例中3例住院患者曾予激素治疗，均未见明确疗效。ALD预后不良，发病后2～4 y左右死亡［11］，常因昏迷并发感染、肾上腺功能衰竭等死亡。

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