甲氨蝶呤联合阿达木单抗治疗类风湿关节炎疗效观察
2014-08-10赵小莹白宁
赵小莹，白宁
论著·临床
甲氨蝶呤联合阿达木单抗治疗类风湿关节炎疗效观察
赵小莹，白宁
目的分析甲氨蝶呤联合阿达木单抗治疗类风湿关节炎的临床疗效及不良反应。方法随机选择2012年9月—2013年8月治疗的活动性类风湿关节炎患者40例为研究对象，分为治疗组25例(甲氨蝶呤联合阿达木单抗)和对照组15例(单用甲氨蝶呤)。观测治疗前及治疗12、24周各项指标变化及不良反应。结果(1)治疗24周后，2组总有效率比较差异有统计学意义(66.0% vs.33.3%，P<0.05)，除关节晨僵时间缩短率差异无统计学意义外(P>0.05)，治疗组压痛减轻率、肿胀减轻率、VAS评分减少率均优于对照组(P<0.05)。(2)与治疗前比较，治疗后2组关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间及VAS评分在第12、24周均改善(P<0.05)，除晨僵时间治疗24周时2组效果无明显差异外(P>0.05)，其他指标治疗组均较对照组改善明显(P<0.05)。(3)与治疗前比较，治疗后2组ESR、CRP、RF在第12、24周均有改善(P<0.05)，且第24周时治疗组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。(4)治疗12、24周后，2组DAS28评分较治疗前均有改善(P<0.05)，且治疗组优于对照组(P<0.05)。(5)2组治疗后12、24周Sharp评分较治疗前均有改善(P<0.05)，且在24周时，治疗组优于对照组(P<0.05)。(6)2组不良反应发生率，治疗组低于对照组(4.0%vs.20.0%，P<0.05)。结论甲氨蝶呤联合阿达木单抗治疗类风湿关节炎疗效显著，不良反应较少，能很快缓解临床症状，值得临床推广。
甲氨蝶呤；阿达木单抗；类风湿关节炎
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以外周关节炎性反应为主的多器官自身免疫性疾病，患者可长期病痛，活动能力降低，严重时可造成关节畸形，甚至致残[1，2]。目前尚未研究出疗效确切的治疗方法。甲氨蝶呤是治疗类风湿关节炎的基本药物，对RA的疗效显著。但服用甲氨蝶呤可能出现严重胃肠道反应、口腔溃疡、脱发、血小板减低、肝功能异常等不良反应，服药依从性较差，并且服药剂量越大，不良反应发生率越高[3]。阿达木单抗(adalimumab，Humira)是第一个在欧洲获许可用于RA 的人单克隆抗体；并且是第一个获许可与甲氨蝶呤合用或单用于RA 的TNF-α 拮抗剂[4]。阿达木单抗是抗人肿瘤坏死因子(TNF)的人源化单克隆抗体，是人单克隆D2E7重链和轻链经二硫键结合的二聚物。国外大规模的研究证实，阿达木单抗对RA 患者具有较好的疗效[5]。甲氨蝶呤联合其他治疗类风湿药物是目前临床治疗的研究热点[6～8]。笔者对25例RA患者采用甲氨蝶呤联合阿达木单抗治疗，效果良好,报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 2012年9月—2013年8月我院治疗活动性RA患者40例，均符合美国风湿病协会(ACR)1987年制定的RA诊断标准[4]及2009年ACR和欧洲抗风湿联盟(EULAR)联合修订的新标准[9]。排除标准：重叠其他免疫系统疾病如系统性红斑狼疮、硬皮病；准备妊娠、妊娠或哺乳期妇女、精神病患者；有严重的原发性心、脑、肝、肾、血液等系统疾病者；有严重的胃炎或近期活动性消化道溃疡者。40例随机分为2组，治疗组25例，对照组15例。2组患者性别、年龄、病程、合并症、家族遗传史进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经本院医学伦理委员会批准，与患者或其授权人签署知情同意书。
表1 2组患者基线资料比较
1.2 治疗方法 2组患者根据病情需要服用双氯芬酸钠缓释胶囊(英太青，中国药科大学制药有限公司生产)，记录开始使用、停用的时间及每天的用量，并计算药物消耗量作为替代指标，同时辅以补充叶酸、钙剂、骨化三醇及抑酸保护胃黏膜等对症治疗。治疗组25例，均采用甲氨蝶呤联合阿达木单抗治疗；甲氨蝶呤10 mg/次口服，1次/周；阿达木单抗40 mg/次皮下注射， 2次/周。对照组15例，单一采用甲氨蝶呤治疗，剂量用法同前。疗程均为24周。
1.3 观察指标 (1)疗效：对2组患者治疗24周后压痛减轻率、肿胀减轻率、晨僵时间缩短率、VAS评分减少率及总有效率进行比较。(2)临床表现、体征：晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、受试者对疼痛的评价(VAS)(以0～100分计，0分代表完全无痛，100分代表剧烈疼痛)。治疗前及治疗后12、24周各检查1次。(3)实验室检查：红细胞沉降率(ESR，魏氏血沉法)、C反应蛋白[CRP，免疫透射比浊法，德赛诊断系统(上海)有限公司]、类风湿因子[RF，免疫透射比浊法，德赛诊断系统(上海)有限公司]。治疗前及治疗12、24周各检查1次。(4)DAS28评分：DAS28包括人体28个关节的压痛计数、肿胀计数、ESR或CRP的水平以及患者自身综合评估等4个项目，应用如下公式加以运算：DAS28=0.56×sqrt(压痛关节数)+0.28×sqrt(肿胀关节数)+0.70×In(ESR)+0.014×(患者健康状况评分)。其中，DAS28<2.6分提示病情缓解；2.6分≤DAS28≤3.2分提示疾病低度活动；3.2分
1.4 统计学方法 采用SPSS17.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，组内治疗前后比较用配对t检验，2组之间比较用成组t检验；计数资料用χ2检验；等级资料用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 疗效比较 治疗后2组除关节晨僵时间缩短率疗效相近外(P﹥0.05)，治疗组压痛减轻率、肿胀减轻率、VAS评分减少率及总有效率均明显优于治疗组(P﹤0.05)。见表2。
表2 2组有效率比较 [例(%)]
注：与对照组比较，*P﹤0.05
表3 2组临床表现相关指标比较
注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后同时点比较，#P<0.05
2.2 临床表现 与治疗前比较，治疗后12、24周2组各指标均改善(P<0.05)，除第24周时2组晨僵时间治疗效果无明显差异(P>0.05)外其他指标治疗组较对照组均改善明显(P<0.05)。见表3。
2.3 ESR、CRP、RF比较 与治疗前比较，治疗后第12、24周2组ESR、CRP、RF均有改善(P<0.05)；且第24周时治疗组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。
表4 2组ESR、CRP、RF比较
注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后同时点比较，#P<0.05
2.4 DAS28评分比较 治疗前2组DAS28评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，与治疗前比较，2组治疗12、24周后均有改善(P<0.05)，且治疗组优于对照组(P<0.05)。见表5。
2.5 Sharp评分比较 治疗前2组Sharp 评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗第12、24周2组Sharp评分较治疗前均有改善(P<0.05)，第12周2组之间比较无明显差异(P>0.05)，而第24周时比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。
表5 2组的DAS28、Sharp评分比较分)
注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后同时点比较，#P<0.05
2.6 不良反应 治疗组患者皮肤局部皮疹1例，余未发生严重不良反应。对照组严重恶心、呕吐等胃肠道不适2例，口腔溃疡、血小板降低1例并退出甲氨蝶呤治疗。治疗组不良反应发生率及严重程度均明显低于对照组(4.0%vs.20.0%，P﹤0.05)。
3 讨 论
上述研究结果表明，甲氨蝶呤联合阿达木单抗治疗类风湿关节炎起效快，其关节肿胀及压痛关节数、VAS评分、晨僵时间、实验室指标及DAS28评分、Sharp评分均下降较快，疗效明显优于甲氨蝶呤单药效果，且不良反应相对较少，是一种有效的类风湿关节炎治疗方法。但因阿达木单抗价格昂贵，需根据患者经济情况而定，而且在治疗过程中应注意观察药物不良反应，定期监测各项指标，以保证用药安全性。
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Thetherapeuticeffectofcombinationmethotrexatewithadalimumabinrheumatoidarthritis
ZHAOXiaoying*,BAINing.
*DepartmentofEndocrine，theCentralHospitalofHanzhong,Shanxi，Hanzhong723000,China
ObjectiveTo investigate the therapeutic effect of combination adalimumab with methotrexate in rheumatoid arthritiSand adverse reactions.MethodsRandomly selected from September 2012 to August 2013 active rheumatoid arthritiSpatientS(n=40) for the study,they were divided into treatment group with 25 caseS(methotrexate adalimumab) and control group of 15 patientS(methotrexate alone). Observe before treatment,12,24 weekSof treatment,the indicatorSand adverse reactions.Results(1) After 24 weekSof treatment,there are significantly differenceSbetween the two groups' overall efficiency (66.0% vs.33.3%,P<0.05),except for joint shortening duration of morning stiffnesScomparison revealed no significant difference (P>0.05),the treatment group'Sreduce the rate of tenderness,swelling to reduce rates,VASscore decreased rate better than the control group (P<0.05). (2) Compared with before treatment,after treatment,2group'Stender joint count,swollen joint count,morning stiffnesSand VASscoreSat 12 and 24 weekSwere improved (P<0.05),in addition to 24 weekSof treatment duration of morning stiffnesSrevealed no significant difference (P>0.05),other indicatorSof the treatment group improved significantly than in the control group (P<0.05). (3) Compared with before treatment,after treatment,two groups' ESR,CRP，RF at 12 and 24 weekSwere improved (P<0.05),and when the 24 -week treatment group better than the control group,the difference waSstatistically significant (P<0.05). (4) 12 and 24 weekSafter treatment,the two groupSbefore treatment DAS28 score were improved (P<0.05),and the treatment group better than the control group (P<0.05). (5) 2,12 and 24 weekSafter treatment,sharp score were improvement than before treatment (P<0.05),and at 24 weeks,the treatment group better than the control group (P<0.05). (6) 2 groups' incidence of adverse reactions,the treatment group better than the control group (4.0% vs.20.0%,P<0.05).ConclusionCombination of the adalimumab with methotrexate haSeffect on treatment of rheumatoid arthritiSwith significantly fewer adverse reactions,can quickly relieve symptoms,worthy of promotion.
Methotrexate; Adalimumab; Rheumatoid arthritis
723000 陕西省汉中市中心医院血液内分泌科(赵小莹)，病理科(白宁)
10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.04.016
2013-12-17)
