雾化吸入硫酸镁对哮喘患儿肺功能影响的系统评价和Meta分析

汪东海 陈建川 易 静 杜志银 代继宏

·论著·

雾化吸入硫酸镁对哮喘患儿肺功能影响的系统评价和Meta分析

汪东海1陈建川1易 静2杜志银2代继宏3

目的 系统评价雾化吸入硫酸镁对儿童哮喘急性发作的疗效和安全性。方法 检索 PubMed、Medline、EMBASE、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网及维普中文科技期刊数据库，检索时间均从建库至 2014年7月31日，获得雾化吸入硫酸镁治疗儿童哮喘的RCT文献。根据 Cochrane系统评价员手册推荐的方法行文献质量评价。以吸入硫酸镁后10、20 min时点肺功能作为主要结局指标，住院率、哮喘严重程度评分和不良事件作为次要结局指标。效应量以SMD及其95%CI表示，采用RevMan 软件进行Meta 分析，并根据不同肺功能指标和硫酸镁用药方式(单用或合用)行亚组分析。结果 8 篇RCT文献(n=1 161)进入Meta分析。①吸入后10 、20 min时点总体肺功能指标，硫酸镁组与对照组差异无统计学意义(10 min：SMD=-0.32，95%CI：-0.67～0.04，P=0.08；20 min：SMD=-0.11，95%CI：-0.40～0.17，P=0.43)。②按不同肺功能指标和硫酸镁用药方式亚组分析结果显示，吸入后10、20 min，PEF较基线增加百分比硫酸镁组显著低于沙丁胺醇组(10 min：SMD=-0.75，95%CI: -1.29～-0.22，P=0.005；20 min：SMD=-0.46，95%CI: -0.72～-0.20,P=0.006)；FEV1占预计值百分比硫酸镁+沙丁胺醇组与对照组差异无统计学意义(10 min：SMD=-0.03，95%CI：-0.52～-0.46，P=0.89；20 min：SMD=0.04，95%CI：-0.29～0.37，P=0.81)；PEF占预计值百分比硫酸镁+沙丁胺醇组与对照组差异无统计学意义(10 min：SMD=-0.02，95%CI ：-0.23～0.19，P=0.83；20 min：SMD=0.05，95%CI： -0.31～0.42，P=0.78)。③硫酸镁组和对照组在次要结局指标方面总体上没有表现出较大的差别。结论 硫酸镁雾化吸入相较于常规雾化治疗无明显优势，单用硫酸镁雾化吸入效果不如沙丁胺醇，硫酸镁与沙丁胺醇联合雾化吸入相较于单用沙丁胺醇无明显协同作用。

硫酸镁； 雾化； 哮喘； 儿童； Meta分析； 随机对照试验； 肺功能

雾化吸入硫酸镁治疗哮喘发作的疗效目前仍存有很多争议， 2011年版GINA首次提出雾化吸入沙丁胺醇+硫酸镁与沙丁胺醇+生理盐水相比有明显疗效[1]。2014年版GINA提出对常规治疗(吸入β2受体激动剂，口服或未口服激素治疗)1～2 h后仍有哮喘反复急性发作症状的患儿，雾化吸入硫酸镁可以作为标准雾化治疗(沙丁胺醇+异丙托溴铵)的补充治疗，尤其对于重度哮喘发作(SaO2<92%)及哮喘发作时间<6 h的患儿效果显著[2]。但亦有学者[3]认为，对于急性重度或危及生命的哮喘发作患者，在吸入β2受体激动剂的基础上联合吸入硫酸镁并无明显疗效。Mangat等[4]则认为，雾化吸入硫酸镁有明显的支气管扩张效应，但与沙丁胺醇相比，两者对最大呼气流量(PEF)的改善程度相近。

目前国内外针对哮喘患儿雾化吸入硫酸镁的RCT研究较少，且研究结论不一。既有的雾化吸入硫酸镁治疗哮喘的系统综述及Meta分析[5～8]，纳入研究较少且样本量有限，近2年国内外均有大样本的相关RCT发表。因此有必要对既往报道的Meta分析进行更新。

1 方法

1.1 文献纳入和排除标准 ①RCT研究；②研究对象为处于哮喘急性发作期，或处于临床缓解期或慢性持续期，但经激发试验后处于激发状态，且文献中描述了哮喘的诊断标准；③研究对象年龄<18岁；④中文和英文文献；⑤干预措施：硫酸镁组为雾化吸入硫酸镁，单独用药或与其他哮喘急性发作常规雾化吸入药物联合用药；对照组不予硫酸镁干预；⑥报道了本文设定的结局指标；⑦排除同时予雾化吸入和静脉滴注硫酸镁的文献；⑧排除研究对象既有成人也有儿童，但不能提取儿童数据的文献。

1.2 结局指标 主要结局指标:肺功能指标，包括PEF较基线增加百分比、FEV1占预计值百分比和PEF占预计值百分比。次要结局指标：住院率、哮喘严重程度评分(ASS)和治疗过程中报道的不良事件。

1.3 文献检索策略 电子检索中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库及维普中文科技期刊数据库，PubMed、Medline、EMBASE、Cochrane图书馆。检索时间均从建库至2014年7月31日。中文数据库检索策略：(硫酸镁 AND 哮喘 AND 雾化)；检索字段：全部字段。英文数据库检索词：MgSO4,magnesium sulfate,magnesium sulphate,asthma,wheeze,randomized controlled trial,randomization，RCT。其中PubMed数据库的检索策略如下：(MgSO4OR magnesium sulfate OR magnesium sulphate) AND (asthma OR wheeze) AND (RCT OR randomized controlled trial OR randomization)(Filters: Humans)。

1.4 文献筛选、资料提取和文献质量评价 本文文献筛选、资料提取和文献质量评价均由汪东海、陈建川独立进行，存在争议时与易静讨论决定。

1.4.1 文献筛选及数据提取 首先阅读文题初筛排除明显不符合纳入标准的文献，对初筛后的文献阅读全文决定是否纳入。设计资料提取表提取纳入文献的数据，包括样本量、研究人群、干预措施、研究设计和结局指标等。

1.4.2 文献质量评估 根据Cochrane系统评价员手册的6条标准：随机序列的产生，分配隐藏，对受试者与实施者盲法、测量盲法，结果数据的完整性，选择性报告结果及其他偏倚，进行偏倚风险评估。

1.5 统计学方法 肺功能指标采用标准化均数差(SMD)及其95%CI表示。采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件对纳入文献进行临床异质性分析。采用χ2检验进行统计学异质性分析，P≤0.1为研究间存在显著异质性；采用I2对异质性进行定量分析，I2≤50%为中低度异质性，采用固定效应模型描述；I2≥50%为高度异质性，采用随机效应模型描述。根据临床异质性进行亚组分析。对无法合并效应量的文献采用描述性分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 共检索到285篇文献(中文47篇，英文238篇)，8篇RCT[9～16]符合本文纳入标准进入Meta分析，文献筛选流程见图1。

8篇RCT共纳入1 161例哮喘患儿(硫酸镁组625例，对照组536例)，均描述了哮喘的诊断标准。5篇文献[9,10,14～16]的研究对象均能自主配合完成肺功能检测。Sun等[15]、Wang等[16]纳入对象为临床缓解期及慢性持续期乙酰胆碱激发后的患儿。纳入文献雾化吸入硫酸镁的浓度、频次、间隔时间不尽相同；其中文献[9]对单用硫酸镁及单用沙丁胺醇进行比较， 文献[10～14]对硫酸镁与生理盐水进行比较，但同时联合吸入沙丁胺醇。文献[15,16]单用硫酸镁、单用沙丁胺醇和硫酸镁+沙丁胺醇进行比较；文献[9,15,16]以PEF增加百分比(在基线基础上增加)作为结局指标，文献[10,15,16]以FEV1占预计值百分比作为结局指标，文献[14～16]以PEF占预计值百分比作为结局指标。纳入文献的基本特征见表1和2。

图1 文献筛选流程图

Fig 1 Flow chart of aricle screening and selection process

2.2 文献质量评价 结果显示，8篇文献均描述了随机序列的产生方法，7篇文献[10～16]使用了分配隐藏；3篇文献[10,12,13]对受试者施盲，6篇文献[10,12～16]对结局测量者采用盲法；7篇文献[9,10,12～16]未选择性报告研究结果；8篇文献的结果数据均具有完整性；4篇文献[10,13,15,16]的其他偏倚为低度。

表1 纳入8篇RCT文献一般情况

Notes FEV1:forced expiratory volume in 1 s; PEFR: peak expiratory flow rate.1) When more than one pulmonary function test was used, the measure marked with an asterisk was used in the general analysis; 2) it meant there were three groups in the trail which would be spitted in table 2,and when analyzed; NA: not available

表2 纳入文献的硫酸镁组和对照组的干预措施及其共同干预措施

Notes y: years; pred: prednisone

2.3 Meta分析结果

2.3.1 肺功能改善情况 5篇文献[9,10,14～16](7组对照试验)报道硫酸镁组和对照组总体肺功能改善情况，选择吸入后10 min及20 min(或最接近10 min、20 min)时点测定肺功能指标作为效应量进行Meta分析，图2和3显示：各研究间具有异质性(10 min：I2=80%，P<0.000 1；20 min：I2=69%，P=0.003)，均采用随机效应模型，两组间总体肺功能改善差异无统计学意义(10 min：SMD=-0.32，95%CI：-0.67～0.04，P=0.08；20 min：SMD=-0.11，95%CI：-0.40～0.17，P=0.43)。

图2 硫酸镁组与对照组雾化吸入后10 min时点患儿肺功能改善情况

图3 硫酸镁组与对照组雾化吸入后20 min时点患儿肺功能改善情况

Fig 3 Effect of magnesium sulphate upon pulmonary function at 20 min

考虑文献间异质性可能与硫酸镁单用或与支气管扩张剂联合用药有关，也与肺功能不同评价指标有关；因此按单用硫酸镁和联合使用、各项肺功能指标行亚组分析。图4所示，硫酸镁单用：以吸入后10 min、20 min时点两组PEF较基线增加百分比作为效应量，文献间具统计学异质性，采用随机效应模型，合并结果显示，10 min：SMD= -0.75，95%CI： -1.29～-0.22，P=0.005；20 min：SMD=-0.46，95%CI：-0.72～-0.20,P=0.006，硫酸镁组显著低于沙丁胺醇组。硫酸镁联合用药：选择吸入后10、20 min时点两组FEV1占预计值百分比和PEF占预计值百分比作为效应量，Meta分析结果显示10 min FEV1占预计值百分比 (SMD= -0.03，95%CI: -0.52～-0.46，P=0.89)、20 min FEV1占预计值百分比 (SMD=0.04，95%CI:-0.29 ～0.37，P=0.81)、10 min PEF占预计值百分比 (SMD=-0.02，95%CI： -0.23～0.19，P=0.83)、20 min PEF占预计值百分比(SMD=0.05，95%CI: -0.31～0.42，P=0.78), 硫酸镁联合治疗组与对照组差异均无统计学意义。

2.4 次要结局指标

2.4.1 住院率 5篇文献[10,12,13,15,16]报道了两组的住院率，其中文献[12,15,16]均无收治入院的患儿，文献[10]报道住院率硫酸镁组和对照组分别为6.4%(2/31)和3.2%(1/31)，差异无统计学意义(χ2=0.35，P=0.55)。文献[16]报道住院率硫酸镁组和对照组分别为7%(16/231)和3%(8/245)，差异无统计学意义(χ2=3.3，P=0.07)。

2.4.2 ASS 文献[13]对急性发作时常规治疗不佳的重度哮喘患儿行ASS评分，结果提示：雾化吸入后60 min硫酸镁组ASS为(4.72± 1.37)，显著低于对照组(4.95±1.40)，95%CI： -0.48～-0.02，P=0.03。

2.4.3 不良事件发生率 8篇文献均未报道心律失常、腱反射减退等硫酸镁常见不良事件，文献[13]报道了2组的不良事件，其中发热13例(硫酸镁组8例、对照组5例)，腹痛4例(硫酸镁组和对照组各2例)，呕吐45例(硫酸镁组21例、对照组24例)，低血压1例(硫酸镁组)。2组间不良事件发生率差异无统计学意义。

图4 各项肺功能指标亚组分析

Fig 4 The subgroup analysis of effect of magnesium sulphate upon pulmonary function

2.5 发表偏倚分析 肺功能指标文献漏斗图(图5)显示基本呈两侧对称分布，提示发表偏倚可能性较小。因其纳入文献较少，未行秩相关分析和回归分析法分析发表偏倚。

图5 漏斗图分析

Fig 5 Punnel plot

3 讨论

本Meta分析和系统评价纳入8篇RCT文献，均描述了具体随机化方法，7篇明确采用分配隐藏，但仅3篇文献明确采用双盲法，所有纳入文献均无失访情况。总体上纳入文献的质量和论证强度较高。

本研究纳入的文献间存在一定的临床异质性，如哮喘急性发作的严重程度、硫酸镁单用或联合使用、是否合用其他药物以及使用雾化吸入装置、雾化吸入的浓度、雾化液的体积均存在差异。且主要结局指标肺功能的Meta分析结果存在显著的统计学异质性，进一步对硫酸镁单用或联合使用、各项肺功能指标行亚组分析，但不能完全消除文献间的异质性，因此本文部分结论需谨慎看待。

本文主要通过肺功能的改善情况判断雾化吸入硫酸镁对哮喘急性发作患儿的疗效，其结果显示硫酸镁雾化吸入可改善哮喘急性发作患儿肺功能，但单独雾化吸入硫酸镁疗效不如沙丁胺醇，硫酸镁与沙丁胺醇联合雾化吸入相较于单用沙丁胺醇无明显协同作用，并未得出硫酸镁可代替传统治疗或作为传统治疗补充的明确证据。本文所得到的结论，与2014年GINA最新指南[2]结论不一致，其提出雾化吸入硫酸镁可以作为标准雾化治疗(沙丁胺醇+异丙托溴铵)的补充治疗，尤其对于重度哮喘发作及哮喘发作时间<6 h的患儿效果显著，但该指南是以ASS作为结局指标得到的结论，而本文主要是基于肺功能指标得出的结论。也有可能是纳入研究对象哮喘急性发作的严重程度不同所致。目前针对哮喘患儿急性发作严重程度的评估主要依赖于临床表现及肺功能检测，但肺功能检测指标则更具客观性。对于雾化吸入硫酸镁的疗效在ASS与肺功能检测2个指标上表现出的不同结论，仍需要更多设计严密的多中心、大样本试验来进一步探讨。

雾化吸入硫酸镁的主要不良事件有恶心、呕吐、面色潮红、低血压和腱反射减退等，从8篇RCT文献报道的不良事件来看，均未观察到严重不良事件的发生，Powell等[13]报道硫酸镁组出现呕吐及低血压，但硫酸镁组与对照组发生率差异无统计学意义。提示认为雾化吸入硫酸镁安全性较好。

本文的局限性：未检索灰色文献；纳入文献数量较少且主要结局指标存在统计学异质性，行亚组分析后的病例数较少。

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(本文编辑：丁俊杰)

Nebulized magnesium sulphate for treating acute asthma in children: a systematic review and meta-analysis

WANGDong-hai1,CHENJian-chuan1,YIJing2,DUZhi-yin2,DAIJi-hong3

(1KeyLaboratoryofDevelopmentalDiseasesinChildhoodofMinistryofEducation, 2DepartmentofMedicalStatistics, 3CenterofRespiratoryDisordersofChildren'sHospital，ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400014,China)

Corresponding Author：DAI Ji-hong，E-mail：daniejh@163.com

ObjectiveTo estimate the effect of nebulized magnesium sulfate on treating children with acute asthma.Methods Electronic literature search was performed up to July 2014 at the Cochrane Library, PubMed, EMBASE, CBM, CNKI, VIP and Wanfang database. The randomized controlled trails(RCTs) of nebulised magnesium sulphate for treating acute asthma in children were obtained, including the use of nebulized MgSO4combined with bronchodilators and compared with the use of bronchodilators. The pulmonary function and adverse drug reaction were selected as primary and secondary outcomes. Data were pooled using random effects meta-analysis of the standardized mean difference (SMD) in pulmonary function by RevMan software. The subgroup analysis was performed for each pulmonary function parameter and magnesium sulfate nebulized with and without other bronchodilators.ResultsA total of 8 RCTs involving 1 161 patients were included. ①Nebulized MgSO4had no significant effect upon respiratory function(10 min：SMD=-0.32，95%CI:-0.67 to 0.04，P=0.08；20 min：SMD=-0.11，95%CI:-0.40 to 0.17，P=0.43) in children. ②Subgroup analysis:MgSO4was significantly inferior to salbutamol upon pulmonary function when compared with salbutamol (10 min：SMD=-0.75，95%CI:-1.29 to -0.22，P=0.005；20 min：SMD=-0.46，95%CI -0.72 to -0.20,P=0.006); MgSO4didn't show significant effect upon respiratory function(FEV1 %predicted, PEF %predicted) to saline when used in combination with bronchodilators(FEV1% predicted after 10 min：SMD=-0.03，95%CI:-0.52 to -0.46，P=0.89；PEF% predicted after 10 min：SMD=-0.02，95%CI:-0.23 to 0.19，P=0.83；FEV1% predicted after 20 min：SMD=0.04，95%CI: -0.29 to 0.37，P=0.81; PEF% predicted after 20 min: SMD=0.05，95%CI: -0.31 to 0.42，P=0.78). ③Common adverse drug reaction of MgSO4, such as arrhythmia, decrement of myotasis reflex were not reported in included 8 studies. There was no difference in incidence of adverse drug reaction between MgSO4and control groups.ConclusionThe use of nebulized MgSO4in the treatment of acute asthma appears to be less benefit upon improving pulmonary function in children when compared with salbutamol, and to be without significant effect upon improving pulmonary function compared with salbutamol.

Magnesium sulfate; Nebulized; Asthma; Chlidren; Meta-analysis; Randomized controlled trial; Pulmonary function

1 重庆医科大学附属儿童医院儿童发育与疾病教育部重点实验室 重庆，410014; 2 重庆医科大学统计教研室 重庆，410014；3 重庆医科大学附属儿童医院呼吸中心 重庆，410014

代继宏，E-mail:daniejh@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.06.005

2014-10-03

2014-11-19)