地西泮预防热性惊厥复发的疗效与安全性的系统评价和Meta分析

李少军 谭利平 许 峰 郭鹏飞 邹 庆 何富香 周 璟

·论著·

地西泮预防热性惊厥复发的疗效与安全性的系统评价和Meta分析

李少军 谭利平 许 峰 郭鹏飞 邹 庆 何富香 周 璟

目的 采用Meta分析方法评价间歇使用地西泮预防热性惊厥(FS)复发的疗效及安全性。方法 计算机检索The Cochrane Library(2014年第7期)、PubMed、EMBASE、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普中文期刊数据库和万方数据库，收集使用地西泮预防儿童FS复发的RCT文献，检索时限均为建库至2014年7月。由2位研究者按照纳入与排除标准筛选文献，提取数据和评价纳入文献的方法学质量。根据FS复发危险因素行亚组分析。采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果 9篇RCT文献(n=1 578)进入Meta分析。纳入文献的随机序列产生、分配隐藏和盲法为高度偏倚，选择性报告研究结果、结果的完整性和其他偏倚来源为低度偏倚。①随访6个月地西泮组与对照组FS复发率差异无统计学意义，RR=0.62(95% CI：0.34～1.13),P=0.12；RD=-0.07(95%CI:-0.16～0.02)；对FS复发危险因素行亚组分析：地西泮低危险亚组与对照组FS复发率差异无统计学意义，RR=0.69(95%CI：0.40～1.21),P=0.20，中危险亚组与高危险亚组FS复发率显著低于对照组，RR分别为0.31(95%CI：0.15～0.62)和0.24(95%CI：0.10～0.56)。②随访12和24个月地西泮组FS复发率显著低于对照组，RR分别为0.59(95%CI：0.38～0.91)和0.54(95%CI:0.37～0.78)；RD分别为-0.12(95%CI：-0.22～-0.02)和-0.17(95%CI:-0.27～-0.07)。对FS复发危险因素行亚组分析：地西泮低危险亚组与对照组FS复发率差异无统计学意义，RR分别为0.81(95% CI:0.47～1.42)和0.71(95%CI：0.45～1.11)，中危险亚组与高危险亚组FS复发率显著低于对照组，12个月： RR分别为0.39(95% CI:0.20～0.75)和0.27(95%CI:0.13～0.58)；24个月：RR分别为0.43(95%CI：0.24～0.77)和0.35(95%CI：0.19～0.62)。③纳入文献均无地西泮严重不良事件的报告。结论 地西泮间歇给药可有效降低12和24个月FS复发率，对于FS中高危人群显示出较好疗效的趋势，但仍需进一步补充研究明确。

热性惊厥； 地西泮； 抗惊厥药物； 儿童； Meta分析； 随机对照试验

热性惊厥(FS)为发生在婴幼儿期伴有发热的惊厥发作[1～3]。对于具有FS复发危险因素的患儿，建议使用预防性抗惊厥药物(ACD)治疗以减少惊厥发生[4]。目前常用的ACD有苯巴比妥、氯巴占、地西泮和丙戊酸；苯巴比妥和氯巴占不良反应较大，在儿科应用较少，已有Meta分析[5]显示丙戊酸对预防FS发作并无显著作用。既往的Meta分析显示，间歇性口服地西泮可显著降低随访24和48个月FS的复发危险，RR分别为0.67(95%CI:0.48～0.94)和0.61(95%CI:0.15～0.89)，但随访6、12和72个月未有阳性结果；间歇性直肠给予地西泮可降低随访6、12和36个月FS的复发危险，RR分别为0.60( 95% CI:0.41～0.86)、0.65(95% CI:0.49～0.87)和0.36(95% CI:0.18～0.71),但24个月未有阳性发现，不同随访时点结果的不一致考虑与该Meta分析纳入文献量较少有关；同时该Meta分析未对FS危险因素行分层分析，也未纳入中文发表的文献。为此本研究进一步检索文献，对该Meta分析进行更新，为临床应用地西泮预防FS提供可资参考的证据。

1 方法

1.1 文献纳入与排除标准 ①RCT或半随机对照试验；②中文或英文文献；③年龄6个月至5岁；④研究对象为首发FS或既往有FS史且接受地西泮预防治疗(地西泮组)，对照组予安慰剂或空白对照；⑤地西泮的给药方式为直肠或口服；⑥排除仅有摘要，且无法提取本文结局指标数据，联系作者未予回复的文献；⑦同一机构发表的系列文献，选取数据最完整者。

1.2 结局指标 主要结局指标：治疗开始后随访6、12、24和>24个月FS复发次数。次要结局指标：地西泮相关的不良事件，如易激惹、多动、思睡和认知功能异常等。

1.3 文献检索策略 计算机检索Cochrane Library(2014年第7期)、PubMed、EMBASE、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普中文期刊数据库、万方数据库以及临床试验注册平台(clinicaltrial.gov)，检索时限均为建库至2014年7月31日。手工检索已发表的资料及会议论文，并回溯纳入文献的参考文献。

采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。中文检索词为热性惊厥、抗惊厥药物、地西泮。英文检索词为febrile seizure；seizure, febrile；febrile convulsion seizure；diazepam；anticonvulsants；antiepilep*；randomised controlled trial。以PubMed数据库为例，检索式如下：

#1 Search seizures, febrile[MeSH Terms]

#2 Search ((((("febrile seizure"[Title/Abstract]) OR "Seizure, Febrile"[Title/Abstract]) OR "Febrile Convulsion Seizure"[Title/Abstract]) OR "Febrile Convulsion Seizures"[Title/Abstract]) OR "Seizure, Febrile Convulsion"[Title/Abstract]) OR "Febrile Fit"[Title/Abstract]

#3 Search (#1 OR #2)

#4 Search diazepam[MeSH Terms]

#5 Search diazepam[Title/Abstract])

#6 Search anticonvulsants[MeSH Terms]

#7 Search (anticonvulsant*[Title/Abstract]) OR antiepilep*[Title/Abstract]

#8 Search (#4 OR #5 OR #6 OR #7)

#9 Search (#3 AND #8)

1.4 文献筛选、资料提取与质量评价 文献筛选、资料提取和质量评价由李少军和谭利平独立完成，如遇分歧则共同讨论解决或由许峰裁决。

首先阅读文题排除明显不符合的文献后，再根据纳入与排除标准筛选文献，对于不确定的文献获取全文。

制定资料提取表，截取以下内容：①一般资料：第一作者、发表日期、文献来源、文献题目；②研究特征：研究设计类型，研究对象的一般情况，各组的基线情况和干预措施；③主要和次要结局指标。

采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具的6条标准：随机方法，分配隐藏，对试验实施者、研究对象和结果测量者的盲法，选择性报告研究结果、结果数据的完整性和其他偏倚来源，评价纳入文献的偏倚风险。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行统计分析。计数资料采用相对危险度(RR)或率差(RD)及其95%CI作为效应量。首先采用χ2检验对文献行异质性检验。若文献间无统计学异质性(P>0.1,I2<50%),采用固定效应模型进行Meta分析；若文献间存在统计学异质性(P≤0.1,I2≥50%)，首先分析异质性来源，若无临床异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。对无法定量合并或小概率事件发生率的测量指标，行描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选 初检出相关文献821篇， 9篇RCT文献[6～14](6篇英文，3篇中文)进入Meta分析(图1)。

2.2 文献基本信息 9篇文献共纳入1 578例患儿。文献[6,10]对FS复发危险因素进行了描述(具有0～1、2和3条危险因素分别为复发低危、中危和高危)。5篇文献[7,11～14]未说明纳入FS的类型。纳入文献的基本情况见表1。

图1 文献筛选流程图

Notes ①recurrence rate during 6 months; ②recurrence rate during 12 months; ③recurrence rate during 24 months; ④recurrence rate after 24 months; ⑤adverse drug reaction

2.3 文献质量评价结果 文献[7,8]描述了随机序列的产生方法，文献[7]采用了分配隐藏；文献[7]对研究对象实施盲法，文献[7,10]对结局测量者采用盲法；文献[9]存在结果数据不完整性，均未选择性报告研究结果，文献[12]存在其他偏倚来源。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 随访6个月FS复发率 5篇文献[6～10](n=1 081)报告了随访6个月地西泮组与对照组FS复发率。文献间具异质性，采用随机效应模型分析，Meta分析结果显示(图2)，地西泮组FS复发率与对照组差异无统计学意义，RR=0.62(95%CI：0.34～1.13),P=0.12；RD=-0.07(95%CI:-0.16～0.02)。

图2 地西泮组与对照组随访6个月FS复发率比较的Meta分析

Fig 2 Meta-analysis of comparisons of febrile seizure recurrence rate between diazepam and control groups at 6 months

文献[6,10]报道了FS不同复发危险因素亚组的复发率，行亚组分析，文献间具同质性，均采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示(图3)，地西泮低危险亚组与对照组FS复发率差异无统计学意义，RR=0.69(95%CI：0.40～1.21),P=0.020，地西泮中危险亚组与高危险亚组FS复发率显著低于对照组，差异有统计学意义，RR分别为0.31(95% CI：0.15～0.62)和0.24(95% CI：0.10～0.56)。

2.4.2 随访12个月FS复发率 6篇文献[6～10,12](n=1 161)报告了随访12个月地西泮组与对照组FS复发率。文献间具异质性，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示(图4)，地西泮组FS复发率显著低于对照组，差异有统计学意义，RR=0.59(95% CI：0.38～0.91),P=0.02；RD=-0.12(95%CI：-0.22～-0.02)。

对文献[6,10]行FS复发危险因素亚组分析，文献间具同质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示(图5)，地西泮低危险亚组与对照组FS复发率差异无统计学意义，RR=0.81(95% CI:0.47～1.42),P=0.46，地西泮中危险亚组与高危险亚组FS复发率显著低于对照组，差异有统计学意义，RR分别为0.39(95% CI:0.20～0.75)和0.27(95%CI:0.13～0.58)。

2.4.3 随访24个月FS复发率 8篇文献[6～11,13,14](n=1 371)报告了随访24个月地西泮组与对照组FS复发率。文献间具异质性，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示(图6)，地西泮组FS复发率低于对照组，差异有统计学意义，RR=0.54(95%CI:0.37～0.78)，P=0.001；RD=-0.17(95%CI:-0.27～-0.07)。

文献[6,10]报道了FS复发危险因素，行亚组分析，文献间具同质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示(图7)，地西泮低危险亚组与对照组FS复发率差异无统计学意义，RR=0.71(95%CI：0.45～1.11)，地西泮中危险亚组与高危险亚组FS复发率明显低于对照组，差异有统计学意义，RR分别为0.43(95%CI：0.24～0.77)和0.35(95%CI：0.19～0.62)。

图3 地西泮不同危险亚组与对照组6个月FS复发率比较的Meta分析

Fig 3 Subgroup analysis of comparisons of febrile seizure recurrence rate between diazepam and control groups at 6 months

图4 地西泮组与对照组12个月复发率比较的Meta分析

图5 地西泮不同危险亚组与对照组12个月FS复发率比较的Meta分析

Fig 5Subgroup analysis of comparisons of febrile seizure recurrence rate between diazepam and control groups at 12 months

图6 地西泮组与对照组24个月FS复发率比较的Meta分析

图7 地西泮不同危险亚组与对照组24个月FS复发率比较的Meta分析

Fig 7Subgroup analysis of comparisons of febrile seizure recurrence rate between diazepam and control groups at 24 months

2.4.4 随访>24个月FS复发率 3篇[7,9,10](n=656)报告了随访>24个月地西泮组与对照组FS复发率。文献间具同质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，地西泮组FS复发率低于对照组，差异有统计学意义，83/316vs126/340, RR=0.70(95%CI:0.56～0.87)，P=0.002。

2.5 安全性分析 5篇文献[6,8,12～14]未报告地西泮治疗期间的不良事件数据。文献[7,10]报告了地西泮间歇给药出现思睡(14%)和易激惹(39%)，3例因不良事件退出研究[7]；文献[9,11]报告地西泮组出现共济失调,分别为31%和10%，为轻度且短暂的反应，停药或减量后缓解，无严重不良事件报告。

2.6 异质性分析 图2、4、6显示文献[8]FS复发率地西泮组高于对照组 ，故剔除该文献进行敏感性分析，结果显示随访6个月地西泮组与对照组FS复发率的异质性为I2=64%,P=0.04，Meta分析结果为RR=0.50(95% CI：0.28～0.89),P=0.02，与原结果不一致；随访12个月地西泮组与对照组FS复发率的异质性为I2=43%,P=0.14，Meta分析结果为RR=0.50(95% CI：0.36～0.70),P<0.000 1，与原结果一致; 随访24个月地西泮组与对照组FS复发率的异质性为I2=58%,P=0.03，Meta分析结果为RR=0.48(95% CI：0.34～0.67),P<0.000 1，与原结果一致。

2.7 发表偏倚评估 对随访24个月FS复发率的文献行漏斗图分析，各文献在漏斗图两侧的分布不对称(图8)，可能存在发表偏倚。进一步行Egger's回归分析显示，发表偏倚无统计学意义(t=-0.59,95%CI:-12.32～7.50,P=0.574)。

图8 漏斗图分析

Fig 8 Punnel plot

3 讨论

本文在既有发表Meta分析(纳入5篇RCT文献)[5]的基础上，通过再次检索，又纳入了4篇相关文献。9篇文献在随机序列的产生、分配隐藏和盲法上存在中度偏倚，但均未选择性报告研究结果，结果数据的完整性和其他偏倚来源为低度偏倚，漏斗图检验提示无明显发表偏倚，本Meta分析的证据强度偏低，相较于已发表的Meta分析[5]在文献质量上没有改善。

FS是否预防性使用ADC是一个存在争论的临床问题，既往的研究结论不一致，有研究认为FS预后良好，无论是否进行保护措施[15, 16]；但也有研究证明FS有较高的复发率，尤其对于存在复发危险因素的患儿，预防性给药可以减少FS复发[17, 18]。随访6个月的合并结果显示，采用地西泮间歇给药未减少FS复发，随访12、24及24个月以上合并结果显示，地西泮预防FS复发有效，RR分别为0.59、0.54和0.70。进一步分析RD显示，有地西泮预防FS复发随着随访时间增加而降低的趋势，可减少7%～17% FS患儿的复发。本文纳入的2篇文献[6,10]进行了FS危险因素亚组研究，合并结果提示预防性使用地西泮对降低FS低危人群的复发率无效，对FS复发的中、高危人群有效，但纳入的文献及病例数较少，仍需要进一步的更大样本量的研究支持。

分析既有发表Meta分析[5]的5篇文献未进行FS复发危险因素亚组分析的原因，一是样本量较小，更新的4篇文献也没有行危险因素的亚组分析，在这点上与原来纳入的5篇文献没有进步，也没有起到增强作用。

描述性的不良事件数据显示间歇使用地西泮无严重不良事件报告，提示具有较好的安全性。

本文随访6、12和24个月FS复发率的文献间具有较高的异质性，异质性分析提示文献[8]可能是异质性的来源，剔除后异质性降低，但无法完全消除文献间的统计学异质性，考虑还与纳入研究对象的特征不同有关，如FS类型的不一致；此外，还可能与7篇文献[7～9,11～14]未对FS复发危险因素行分层研究有关。

本文的不足之处和局限性：纳入的文献偏倚风险较高，且存在显著的异质性；FS危险因素分层分析的文献仅2篇，结论需谨慎看待。

结论：地西泮间歇给药可有效降低12和24个月FS复发率，对于FS中、高危人群显示出较好疗效的趋势，但仍需进一步研究明确。

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(本文编辑：丁俊杰)

Efficacy and safety of prophylactic diazepam on the prevention of febrile seizure in children:a systematic review and meta-analysis

LIShao-jun,TANLi-ping,XUFeng,GUOPeng-fei,ZOUQing,HEFu-xiang,ZHOUJing

(DepartmentofEmergencyDepartment,Children'sHospitalofChongqingMedicalUniversity;MinistryofEducationKeyLaboratoryofChildDevelopmentandDisorders;KeyLaboratoryofPediatricsinChongqing;ChongqingInternationalScienceandTechnologyCooperationCenterforChildDevelopmentandDisorders,Chongqing400014,China)

Corresponding Author：TAN Li-ping，E-mail：tanlp0825@163.com

ObjectiveTo systematically review the efficacy and safety of intermittent use of diazepam to prevent recurrence of febrile seizure (FS) using meta-analysis methods.Methods The Cochrane Library (Issue 7, 2014), PubMed, EMBASE, CBM, CNKI, VIP and Wanfang Data were searched for the randomized controlled trails (RCTs) about prophylactic use of dizapam to control FS relapse in children up to July 2014. Two reviewers independently screened literature according to the inclusion and exclusion criteria, extracted data and evaluated the methodological quality of included studies. Then meta-analysis was performed using RevMan 5.2 software, in subjects with low-, moderate- and high-risk of FS recurrence respectively.ResultsNine studies involving 1 578 patients were included. The methodological quality evaluation defined generation of random sequences for randomization, allocation concealment, and blinding as high bias risk; selective result reporting, loss of follow up, and alternative sources of bias as low bias risk. Meta-analysis showed no significant difference in FS recurrence rate in 6-month treatment group and intermittent diazepam compared with the control group (RR=0.62, 95% CI: 0.34 to 1.13,P=0.12；RD=-0.07, 95%CI: -0.16 to 0.02). However, FS relapse rate was markedly decreased at 12 months treatment (RR=0.59, 95%CI: 0.38～0.91,P=0.02; RD=-0.12, 95%CI: -0.22～-0.02) and 24 months treatment (RR=0.54, 95%CI: 0.37 to 0.78,P=0.001；RD=-0.17, 95%CI: -0.27 to -0.07), compared with the control group. The results of subgroup analysis by FS recurrence risk factors indicated that reduced FS recurrence rate was found in the moderate-risk group (6 months: RR=0.31, 95%CI: 0.15 to 0.62,P=0.000 9;12 months: RR=0.39, 95%CI: 0.20 to 0.75 ,P=0.005;24 months: RR=0.43, 95%CI: 0.24 to 0.77,P=0.005) and high-risk group (6 months: RR=0.24, 95%CI: 0.10 to 0.15; 12 months: RR=0.27,P=0.00 09. 95%CI: 0.13 to 0.58,P=0.000 7; 24 months: RR=0.35, 95%CI: 0.19 to 0.62,P=0.000 4) but not in the low-risk group (6 months: RR=0.69, 95%CI: 0.40 to 1.21,P=0.20;12 months: RR=0.81, 95%CI: 0.47 to 1.42,P=0.46;24 months: RR=0.71, 95%CI: 0.45 to 1.11,P=0.14). No serious complications about diazepam was reported in the included studies.ConclusionIntermittent diazepam for 12 months or 24 months can effectively reduce FS recurrence rate, and shows good efficacy for moderate-risk and high-risk patients. Additional high quality studies are still expected to verify the above conclusion.

Febrile seizure; Diazepam; Anticonvulsant drug; Chlidren; Meta-analysis; Randomized controlled trial

重庆医科大学附属儿童医院急诊科,儿童发育疾病研究教育部重点实验室,重庆市儿童发育重大疾病诊治与预防国际科技合作基地,儿科学重庆市重点实验室 重庆，410014

谭利平，E-mail:tanlp0825@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.06.006

2014-10-03

2014-11-20)