感染后咳嗽发病机制、诊断与治疗研究进展

赖克方 聂怡初

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感染后咳嗽发病机制、诊断与治疗研究进展

Research progress of pathogenesis, diagnosis and treatment of post-infectious cough

赖克方 聂怡初

赖克方，博士，教授，博士生导师，广州医科大学附属第一医院，广州呼吸疾病研究所，呼吸疾病国家重点实验室临床研究部主任，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组副组长，《中华哮喘杂志》常务编委，《国际呼吸杂志》、《中华肺部疾病杂志(电子版)》、《中国呼吸与危重监护杂志》、《中国临床医生杂志》编委。受聘为国家自然科学基金评审专家，国家药监局新药评审中心评审专家，欧洲呼吸协会特邀会员，港澳胸科协会联合会员。研究方向为慢性咳嗽与支气管哮喘的诊断治疗和发病机制，对慢性咳嗽与支气管哮喘的诊断治疗有较深造诣。先后负责国家“863”重大科技计划、国家“十一五”重点攻关、国家自然科学基金等课题20余项。在国内率先开展了不明原因慢性咳嗽的病因诊断、治疗及发病机制的系统研究，建立并完善了诱导痰检查、24 h食道pH值监测及辣椒素咳嗽激发试验等咳嗽的实验室检查方法；建立了适合国情的慢性咳嗽诊断程序，提出了慢性咳嗽病因诊断的四大原则，对国内慢性咳嗽的病因诊断具有重要的指导意义；率先完成了慢性咳嗽患病率流行病学调查、慢性咳嗽患者生活质量调查和国内慢性咳嗽的病因分布调查，发现嗜酸性粒细胞性支气管炎(eosinophis bronchitis, ES)是国内重要的慢性咳嗽病因；从中西医结合及中药新药开发两个方向展开了慢性咳嗽中药研究，筛选出有效治疗慢性咳嗽的中药成分。是我国首部《咳嗽诊断与治疗指南》的起草者；多次组织中国咳嗽论坛与国际咳嗽会议，为国内外同行学习与交流作出积极的贡献。已在国内外医学专业学术杂志发表论文100余篇，主编《慢性咳嗽》专著1部，参编专著12部。

感染后咳嗽； 发病机制； 临床诊断； 治疗

咳嗽是感冒最常见的症状，60%～90%的感冒患者伴有咳嗽症状[1-2]。多数感冒患者急性期症状消失后，咳嗽症状仍然迁延不愈，临床上称之为感冒后咳嗽。这部分患者的临床检查结果显示肺部无其它器质性改变，咳嗽时间维持在3～8周之间，常可以自愈[3]。引起感冒后咳嗽的呼吸道病毒主要包括鼻病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等[4]。其它呼吸道感染如肺炎支原体和肺炎衣原体等，亦可能导致此类咳嗽，现统称感染后咳嗽(post-infectious cough)。感染后咳嗽在亚急性咳嗽中的比例约占近40%～50%[5]。在不同的研究报道中，成人感染后咳嗽的患病率差别很大，对无选择性有上呼吸道感染病史患者的回顾性研究表明感染后咳嗽的发生率大约为11%～25%。在肺炎支原体与百日咳博德特菌感染爆发的流行季节，感染后咳嗽的发生率甚至可以高达25%～50%[6-7]。尽管临床上感染后咳嗽比较常见，但有关研究资料不多，现就感染后咳嗽的病原学、发病机制、临床诊断、治疗现状以及研究进展作一论述，旨在为感染后咳嗽的临床实践提供一些有益的指导建议。

一、感染后咳嗽的病原学

引起感染后咳嗽的特异性病原体仍有待明确，目前认为主要是呼吸道病毒(特别是呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒和腺病毒)、肺炎支原体、肺炎衣原体、百日咳杆菌等[8]。儿童平均每年有6～8次呼吸道感染，尤其在冬季感染，常常导致慢性咳嗽[9]。而当呼吸道同时存在一种以上病原体感染时，咳嗽症状更易迁延不愈[10]。

与感冒相关的呼吸道病毒有鼻病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等，这些病毒共有400多种血清型，其中鼻病毒和冠状病毒所占比例较大，见表1。这些患者在感冒急性期症状消失后，感冒相关病毒便在体内清除，因此在治疗上述患者的感冒后咳嗽症状时一般不需要同时应用抗生素抗感染[11]。然而，由非典型病原体如支原体与衣原体等引起的感染后咳嗽，病原体可能在较长时间内仍存在于体内，进而引起迁延性咳嗽。对儿童的研究资料显示支原体和衣原体感染引起的迁延性咳嗽，咳嗽时间大于3周者分别为57%和28%。在治疗这类患者的咳嗽相关症状时，还需要应用相应的抗生素治疗[12]。有学者指出这些患者应属于感染性咳嗽，而非感染后咳嗽。因此，目前对于感染后咳嗽是否应该包括非典型病原体引起的咳嗽尚有争议。

表1 引起感冒的主要呼吸道病毒

二、感染后咳嗽的发病机制

感染后咳嗽的发生机制较为复杂，目前尚未彻底研究清楚。现有的研究结果表明广泛的气道炎症、上/下呼吸道上皮损伤可能是感染后咳嗽的直接内在诱因[13-14]。当感染后咳嗽源自下呼吸道时，常常还伴随有大量的黏痰分泌、短暂的气道高反应性以及咳嗽受体高敏感性，而这些病变也有进一步加重感染后咳嗽的症状[15]。

1. 呼吸道黏膜损伤： 气道上皮细胞是呼吸道的主要屏障，也是呼吸道病毒感染的主要靶细胞。支气管镜检与活检的结果证实无并发症的流感患者存在气道上皮细胞的广泛脱落以及上皮基底膜的暴露[3]。呼吸道黏膜损伤后，屏障功能下降为随后的一系列损伤与炎症病变提供了基础。已有研究结果表明，呼吸道上皮细胞损伤后会分泌大量过氧自由基，这些过氧自由基通过广泛的自由基交换反应，导致附近组织出现大量蛋白变性与凋亡，进而诱发气道炎症反应[16]。另一方面，受损气道上皮细胞也会分泌单核细胞趋化蛋白(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)、白介素(interleukin-8, IL-8)与白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)等炎症趋化因子，进而诱发单核巨噬细胞与嗜中性粒细胞浸润性气道炎症[17-18]。此外，气道上皮细胞受损使得神经内肽酶分泌减少，可导致气道内神经肽聚集，进而诱发平滑肌细胞增殖、血管内皮通透性增加以及咳嗽受体表达增多等复杂病变[19]。

不同类型的呼吸道病毒，对呼吸道上皮破坏的定位与程度也存在差异。如腺病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒常累及下呼吸道，造成广泛的呼吸道上皮损伤，并引起严重下呼吸道病变[20]。其中，流感病毒、副流感和腺病毒常引起呼吸道上皮细胞广泛性脱落，常达基底膜[21]。而呼吸道合胞病毒还可引起支气管黏膜渗出和增生性改变[22]。

2. 气道炎症： 气道上皮受损是感染后咳嗽的直接诱因，而下呼吸道的一过性炎症可能是出现感染后咳嗽的重要原因。此外，持续性气道炎症如慢性鼻炎与鼻窦炎，也证实与感染后咳嗽相关[23]。气道炎症可分为感染性炎症、变应性炎症、神经源性炎症，其诱发感染后咳嗽的机制，与其刺激的气道黏液分泌、咳嗽受体活化以及短暂的气道高反应性直接相关，而与其炎性细胞浸润可能并无直接联系[24]。研究发现，流感病毒感染时，支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞和中性粒细胞增高，病理活检表现为淋巴细胞性支气管炎。但是，当感染后咳嗽患者在进入咳嗽迁延期后，气道分泌物中中性粒细胞、淋巴细胞比例与正常人比较并不一定存在明显差异[25]。气道炎症细胞浸润可分泌大量炎性介质，如转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)与肿瘤坏死因子-α(turmor necrosis factor-α, TNF-α)等，它们一方面能诱导气道杯状细胞的增生以及纤毛细胞向杯状细胞转化；另一方面，也能通过活化IκB-NF-κ B信号通路诱导MUC5AC等黏蛋白的表达[26]。杯状细胞数量的增多以及黏蛋白表达量的增加可导致感染后咳嗽患者下气道的大量黏液分泌，进而诱发咳嗽。此外，当气道存在非特异性炎症时，机体可分泌内源性炎性介质如前列腺素E2与缓激肽等，进而通过激活蛋白激酶C活化咳嗽受体，诱导咳嗽高敏感[27]。病毒感染迁延期虽不直接诱发炎性细胞浸润，但有研究表明其可能是通过活化免疫细胞的方式，加重气道炎症。

3. 气道高反应性： 研究结果证实，呼吸道病毒感染后可诱发可逆性气道高反应性，气道高反应性的时间与病毒感染后气道上皮的修复时间相关。通过对流感病毒A感染的患者进行连续的支气管活检，发现上皮细胞平均修复时间为5周，这与患者气道高反应性持续存在的平均时间相对应。另一项研究则发现病毒性上感后其气道高反应性需长达7周才能恢复至正常水平[28]。新近研究发现，呼吸道病毒诱发气道高反应性的机制与其被膜上神经氨酸酶的活性相关。神经氨酸酶可以破坏胆碱能M受体糖蛋白与糖脂的局部结构，甚至造成M受体基因表达障碍，使得M受体亲合力下降造成胆碱能神经功能亢进[29]。流感病毒A感染后出现短暂的对组织胺的气道高反应，并伴有枸橼酸咳嗽敏感性的增高，预先给予阿托品气雾剂可以阻断这两种改变[30]。此外，病毒也可以减弱腺苷酸环化酶活性、干扰β受体与腺苷酸环化酶偶联的跨膜转运，甚至影响β受体密度的分布从而导致肾上腺素能受体功能降低[31]。总之，呼吸道病毒感染后，多种因素如上皮损伤、受体功能改变及气道炎症等不仅造成气道反应性的增加，同时也敏化了咳嗽反射。

4. 咳嗽敏感性增高： 近年研究发现，咳嗽敏感性增高是感染后咳嗽发生的主要原因，而气道炎症是咳嗽敏感性增高的基础。感染后咳嗽患者咳嗽敏感性增高显著，高于咳嗽变异型哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎和鼻后滴流综合征等，并且其诱导痰上清及痰细胞SP、降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)含量或表达水平也显著升高，提示气道神经源性炎症存在[32]。病毒感染及气道炎症诱发气道上皮受损、脱落，导致上皮下神经末梢暴露，进而在各种物理与化学刺激下，造成神经肽的大量释放。同时，由于上皮损伤，上皮细胞合成中性内肽酶减少，使得神经肽降解减少。此外，各类炎性介质也可直接或间接刺激咳嗽感受器并引起神经肽的释放。当气道存在神经源性炎症时，感觉神经末梢释放的神经肽如P物质、神经肽A、神经肽B、降钙素基因相关肽等一方面可以直接刺激感受器，另一方面又可导致血管通透性增加，气管黏膜充血水肿，间接刺激咳嗽感受器，构成了咳嗽高敏状态恶性循环的促动因素[33]。也有研究结果表明，病毒感染还可以诱导气道感觉神经末梢分布以及神经肽表型的变化，原本不表达神经肽或表达极少的细胞与感觉神经，在病毒感染刺激作用下表达增加。一方面导致或加重气道神经源性炎症使外周咳嗽感受器敏感化，另一方面也可放大感觉神经末梢向脑干输入的神经冲动信号，引起咳嗽阈值下调，使患者受到正常的阈下刺激时也产生病理性的咳嗽反射[34]。

三、感染后咳嗽的临床表现与诊断

1. 感染后咳嗽的临床表现：感染后咳嗽患者通常表现为刺激性干咳，或伴少许白黏痰。多呈阵发性，为冷空气、粉尘、刺激性气体、运动、烟雾等诱发或加重，表现为“感觉过敏”。咳嗽呈现自限性，随时间推移而自愈，但部分患者咳嗽可持续迁延8周以上。逾半数的感染后咳嗽患者可自行缓解[35-36]。

2. 感染后咳嗽的临床诊断[36-37]： 感染后咳嗽的诊断属于排除性的临床诊断，因此诊断时尤其应注意与其他病因的慢性咳嗽相鉴别。具体的诊断标准如下：① 发病初期有明确的呼吸道感染史，如流清鼻涕、打喷嚏、流泪、咽痛、发热等感冒症状；② 感染急性期症状消退以后，咳嗽仍然迁延不愈甚至加剧，表现为刺激性干咳或咳少量白色黏液痰，时间通常持续3～8周，或者更长的时间；③ 胸部X线检查无明显异常；④ 肺通气功能正常，气道反应性正常；⑤ 诱导痰细胞学嗜酸性粒细胞比例正常；⑥ 排除其它引起咳嗽的病因。

当怀疑肺炎支原体感染时，比如在夏末或秋季，在学龄或青年、新兵人群中发生的慢性咳嗽，可以进行冷凝集试验或检测血清学肺炎支原体特异性IgM抗体，急性期与恢复后期双份血清IgG≥1︰4，升高有助于提示肺炎支原体感染。对疑似百日咳的患者，可进行相应的实验室检测。

四、感染后咳嗽的治疗

治疗方法[36]：感染后咳嗽是一种自限性疾病，通常随时间推移可以逐渐缓解。目前尚无特异性治疗方法，主要以对症治疗为主。

1. 关于第一代抗组织胺H1受体拮抗剂的应用：首选第一代抗组织胺H1受体拮抗剂和中枢镇咳药物以缓解症状。

2. 关于剧烈咳嗽的治疗： 咳嗽比较剧烈的患者可尝试应用吸入溴化异丙托品，个别文献报道其有一定的疗效，可能与调节碱胆能神经张力或抑制气道的黏液分泌有关。Holmes等[38]对14例非吸烟者、病毒感染后持续咳嗽患者进行吸入溴化异丙托品对照、交叉实验，每日吸入溴化异丙托品320 μg，12例患者昼夜咳嗽次数明显减少(P﹤0.05)，并且有整体的临床改善，其中5例咳嗽完全缓解。

3. 关于糖皮质激素的应用： 糖皮质激素的疗效尚不肯定，对少数顽固性重症感冒后咳嗽患者，在一般治疗无效的情况下，可短期试用吸入或者口服糖皮质激素治疗。有资料表明，国外非对照性研究使用泼尼松30～40 mg/d，早晨口服，2～3周内减量、停用，可以有效控制咳嗽。国内指南建议口服泼尼松10～20 mg(或等量其它激素)3～7 d[39]；

4. 关于白三烯受体拮抗剂的应用：感染后咳嗽患者诱导痰上清白三烯水平增高，白三烯和咳嗽敏感性有关，提示白三烯受体拮抗剂可能对感染后咳嗽治疗有效。但Wang等[40]最近的一个随机双盲安慰剂对照临床研究显示，137例感染后咳嗽患者接受白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗后，其感染后咳嗽症状、咳嗽相关生活质量与安慰剂相比无显著差异。

5. 关于抗生素的应用： 咳嗽通常没有必要使用抗生素。但是对肺炎支原体、肺炎衣原体、百日咳造成的迁延性感染及咳嗽，应及早使用大环内酯类抗生素等。

感染后咳嗽在临床上十分常见，由于有自限性的倾向，一般患者仅需酌情给予对症处理，咳嗽程度严重者可适当给予非特异性镇咳治疗以避免生活质量受到严重影响或发生并发症。若咳嗽持续时间迁延大于8周时，应注意有无其他病因存在的可能，建议进一步检查明确诊断。

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(本文编辑：张大春)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.001

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2014-08-23)