第二代药物洗脱支架治疗无保护左主干病变的疗效及安全性分析

刘志忠 单守杰 张俊杰 田乃亮 叶飞 林松 陈绍良

药物洗脱支架(DES)显著减少了经皮冠状动脉 介入治疗术(PCI)后再狭窄的发生，已成为不适合或不接受冠状动脉旁路移植术(CABG)治疗的无保护左主干(ULM)病变患者的替代选择。在经选择的患者如左主干开口/体部病变或低、中危患者中，PCI 和CABG 治疗的长期主要心脑血管事件并无差异［1-2］。近期包括24 项临床研究、涉及14 203 例患者的荟萃分析显示，DES 治疗ULM 病变5 年的长期疗效与CABG 相当，为ULM 病变的介入治疗提供了坚实的基础［3］。但是以西罗莫司药物洗脱支架(sirolimus，SES)为代表的第一代DES，存在远期支架血栓、动脉瘤形成及远期追赶等问题［4］。因此，第一代DES 应用于ULM 病变治疗的疗效和安全性一直存有争议。与第一代DES 相比，以佐他莫司药物洗脱支架(zotarolimus，ZES)和依维莫司药物洗脱支架(everolimu，EES)为代表的第二代DES，具有更薄的钢梁、生物相容性更好的聚合膜以及新的-limus 家族类似物。近年来，随机临床试验证实，相比第一代DES，第二代DES 对于确定适应证(on-label)具有减少再狭窄和支架血栓形成的优势［5］。第二代DES 的扩展适应证(off-label)如ULM 病变［1-2，6-10］、分叉病变［11-12］不断在拓展。本文回顾性研究了本中心接受DES 治疗的ULM 病变患者，旨在评价第一代和第二代DES 用于ULM 病变的疗效和安全性。

对象与方法

1. 研究对象:入选2010 年4 月至2013 年3 月于南京医科大学附属南京医院连续接受DES 介入治疗的ULM 病变患者216 例，男135 例，女81 例，平均年龄(62.3±12.5)岁。左主干节段接受第一代DES 的患者为F 组(121 例)，左主干节段接受第二代DES 的患者为S 组(95 例)。入选标准:(1)前降支和回旋支无通畅的桥血管或侧支循环保护;(2)左主干直径狭窄≥50%;(3)左主干直径狭窄＜50%，但血管内超声(IVUS)显示最小管腔面积(MLA)＜5.9 mm2。排除标准:(1)急性心肌梗死患者;(2)慢性闭塞性病变患者。

2. 药物治疗:术前常规服用负荷剂量阿司匹林300 mg 及氯吡格雷300 mg，围术期部分高危患者给予替罗非班。术后给予患者阿司匹林100 mg，每日一次，终生服用;氯吡格雷150 mg，每日一次，维持至少1 年。

3. 冠状动脉内支架术:所有患者均拒绝行外科CABG 且签署知情同意书。多数患者采用经右桡动脉路径入路，常规采用6 F/7 F 指引导管。所用DES 包括2 大类:第一代DES(限于SES)和第二代DES(限于ZES 和EES)。手术成功标准为:左主干残余狭窄＜20%，TIMI Ⅲ级血流，无B 型以上冠状动脉夹层。

4. 随访:对所有入选患者进行电话或门诊随访，随访时间为12 个月。随访主要终点为主要不良心血管事件(MACE)，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、再次靶血管血运重建(TVR)。复合MACE指患者同时有1 种或以上的心血管事件发生;硬性复合终点事件指患者同时有心源性死亡、非致死性心肌梗死或支架血栓中的1 种或多种病症。次要研究终点为12 个月时定量冠状动脉造影(CAG)参数。再狭窄定义为下述节段内管腔直径狭窄≥50%:(1)支架节段内;(2)支架两端5 mm 范围内;(3)单纯球囊扩张节段内;(4)球囊扩张节段近端5 mm 范围内。晚期获得性支架贴壁不良(LASM)指术后即刻支架贴壁良好，随访发现支架贴壁不良。支架贴壁不良诊断:IVUS 显示支架钢梁与血管壁之间存在间隙以及支架钢梁后有血流征象。

5. 统计学分析:所有数据均采用SPSS 16.0 统计软件进行分析。计量资料用均数±标准差描述，采用t 检验;计数资料用数量及百分比构成描述，采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1. 一般临床情况:基线临床资料中F 组低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平显著高于S 组(t =2.627，P=0.009);其余指标差异均无统计学意义(P ＞0.05，表1)。

表1 两组患者基线水平的临床资料

2. 冠状动脉病变及支架置入情况(表2):患者总体左主干狭窄程度(68.8 ±14.2)%。支架置入成功率为100%。F 组中接受Firebird 2 支架(上海微创)62 例(51.2%)、Excel 支架(山东吉威)25 例(20.7%)、Cypher 支架(美国强生)34 例(28.1%);S 组中接受Xience Ⅴ支架(美国雅培)58 例(61.1%)、Resolute 支 架(美 国 美 敦 力)37 例(38.9%)。所有患者无术中死亡，均达到手术成功标准。

表2 两组患者病变及支架置入情况［例(%)］

3. 随访情况比较(表3):住院期间心脏事件发生率为0%，无死亡病例。平均随访(342 ±23)d。共175 例(81.0%)患者接受造影随访，其中F 组94例(77.7%)，S 组81 例(85.3%)，两组患者比较差异无统计学意义(χ2=1.987，P =0.159)。两组患者总体复合MACE 为22 例(10.2%)，主要构成为TVR 16 例(7.4%)。S 组 复 合 MACE 为5 例(5.3%)显著低于F 组17 例(14.0%)(χ2=4.491，P ＜0.05，RR 2.669，95% CI 1.022 ～6.975)。S 组MACE 的减少主要表现为TVR 减少(χ2=4.465，P＜0.05，RR 3.402，95% CI 0.998 ～11.60)。S 组和F 组总体硬性复合终点事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死和支架血栓事件)分别为2 例(2.1%)和5例(4.1%)，组间比较差异无统计学意义(χ2=0.697，P=0.404)。

表3 两组患者随访期临床事件［例(%)］

F 组Syntax 积分高危组34 例(28.1%)中发生MACE 6 例(5.0%)，S 组Syntax 积分高危组26 例(27.4%)中发生MACE 4 例(4.2%)，组间比较差异无统计学意义(χ2=0.054，P=0.816)。

CAG 资料显示，术前F 组和S 组左主干最小管腔直径(MLD)及狭窄程度差异均无统计学意义(t=0.875 和0.586，均P ＞0.05)。术后F 组和S 组MLD 及狭窄程度均较术前显著改善，但组间比较差异无统计学意义(t=1.609 和1.216，均P ＞0.05)。随访血管造影再狭窄F 组与S 组分别为17 例(14.5%)和8 例(8.4%)，F 组有增加趋势，但组间比较差异无统计学意义(χ2= 1.647，P ＞0.05)(表4)。总体接受 IVUS 随访患者共112 例(51.9%)，F 组和S 组LASM 分别为7 例(5.8%)和1 例(1.1%)，F 组有增加趋势，但组间比较差异无统计学意义(χ2=3.342，P=0.068)。

表4 两组患者定量冠状动脉造影资料

讨 论

相当一部分患者因为高龄、肾功能不全、脑梗死、慢性阻塞性肺疾病等临床情况以及个人意愿等因素，不能耐受或不愿接受冠状动脉旁路移植术而选择PCI 进行血运重建，促使介入医师不断探寻PCI 治疗ULM 病变的安全性和疗效。在过去的10年里，左主干病变的介入治疗取得了长足进步。随着DES 的应用，介入干预治疗ULM 病变作为CABG高危险患者或拒绝外科手术患者的替代疗法已经得到认可。尤其是经过改良的第二代DES，对于确定适应证具有良好的疗效和安全性。ULM 病变是扩展适应证，采用第二代DES 治疗值得进一步探讨。

本研究结果显示，采用第二代DES 治疗ULM病变，12 个月的MACE 发生率为5.3%，显著低于第一代DES 组14.0%，减少60%，主要表现为TVR 减少。术后12 个月随访血管造影再狭窄，第二代DES组较第一代DES 组有减少趋势，但差异无统计学意义(P ＞0.05)。复合终点MACE 第二代DES 组发生率仅2.1%，表明第二代DES 治疗ULM 病变具有良好的疗效和安全性。

近来有研究认为，作为第二代DES 代表性的支架ZES 和EES 之间的疗效并未呈现显著差异。ISAR-LEFT MAIN 2 研究［9］包含650 例ULM 病变患者，是迄今最大的随机多中心研究，比较了ZES 和EES 治疗ULM 病变的预后。该研究认为，ZES 组和EES 组术后12 个月主要终点事件发生率比较差异无统计学意义;两组间12 个月时血管造影再狭窄比较差异无统计学意义;两组患者支架血栓事件均较低，ZES 组0.9%，EES 组0.6%，差异无统计学意义。

一项包含1278 例ULM 病变患者的荟萃分析显示［13］，10 个月随访期内第一代DES 的MACE 发生率为16.5%，与本研究第一代DES 组MACE 发生率相当。本研究的第二代DES 组具有较低的MACE发生 率，其 结 果 和 EXCELLENT 注 册 研 究［14］、PRECOMBAT-2 研究［8］相当。EXCELLENT 注册研究［14］共纳入275 例ULM 病变患者，12 个月时EES组MACE 发生率为7.5%显著低于SES 组13.9%，MACE 构成中主要为TVR。同样，两组间心源性死亡、心肌梗死和支架血栓发生率比较，差异无统计学意义。PRECOMBAT-2 研究［8］纳入了334 例ULM病变患者，EES 和SES 的主要终点事件发生率分别为8.9% 和10.8%;EES 组缺血造成的TVR 为6.5%，而SES 组为8.2%;血管造影再狭窄率SES组为13.8%，EES 组9.2%，两组比较差异无统计学意义。PRECOMBAT-2 研究发现第二代DES 较低的MACE 发生率主要源于较低的TVR，这与本研究情况相似。有研究认为，第二代DES 采用新的平台设计、生物可降解聚合膜以及新的抗增生药物，生物相容性更好，不但有效抑制内膜增生，降低再狭窄发生率，还能迅速内皮化，减少血栓事件［15］。

本研究中接受IVUS 随访的患者刚刚超过半数，IVUS 提示的LASM 发生率F 组和S 组分别为5.8%和1.1%，F 组有显著增加的趋势，尽管组间比较差异无统计学意义(P ＞0.05)，但仍值得关注。过去研究认为LASM 和血栓事件密切相关。可以推测，12 个月后随着中断双联抗血小板治疗患者数量的增加，第二代DES 组的安全性优势将更为显著。

左主干末端分叉病变介入治疗的疗效要显著劣于开口和体部病变［1，11］。尽管本研究纳入的左主干末端病变占相当大的比例(75.9%)，但第二代DES MACE 发生率仍显著低于ISAR-LEFT MAIN 2 研究［9］和NEST 注册研究［7］。ISAR-LEFT MAIN 2 研究中第二代DES 组术后12 个月MACE 发生率ZES组17.5%，EES 组14.3%。NEST 注册研究包含了更多的左主干末端病变(81.8%)，其中真性分叉病变约占76.3%。第二代DES 治疗ULM 病变后，在平均随访期552 d 内，累计MACE 发生率为18.8%，未见心肌梗死和确定性支架血栓。本研究中较低的MACE 发生率主要有3 个因素:(1)较高比例患者接受了IVUS 检查及指导ULM 支架的置入。IVUS 能为ULM 病变提供重要的解剖信息，能协助判断支架是否完全覆盖病变，是否膨胀完全，有助于减少支架贴壁不良造成的支架血栓形成。由于IVUS 指导置入支架可能改善近远期预后，目前临床上仍建议所有ULM 病变行PCI 尽可能使用IVUS。(2)采取DK-CRUSH 术式处理ULM 末端分叉。早期的研究认为，DK-CRUSH 术式显著提高了最终球囊“对吻”成功率，从而显著改善预后［16］。(3)本中心对于所有接受ULM DES 支架置入术的患者建议服用氯吡格雷150 mg，每日一次，维持至少1 年，剂量高于前述诸研究。本研究发现，不论是第一代DES 或第二代DES 12 个月的MACE 发生率均低于以往研究，是否增加氯吡格雷的剂量能更好地改善ULM 介入患者的预后还有待进一步研究。

Syntax 评分可评估冠状动脉病变的严重程度，对选择治疗策略提供更客观的指导作用［2］。从本研究结果看，Syntax 评分高危患者，即便使用第二代DES，其MACE 发生率也达15.4%，与使用第一代DES 比较，风险并未改善，与既往研究结果一致。因此，对于高危患者应当更为慎重选择其血管重建方案。本研究为单中心、回顾性研究，除了样本量较小、同一代DES 有多个厂家的产品外，还存在诸多不足之处，研究结论尚有待大型临床随机对照研究进一步证实。

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