升陷丸合环磷酰胺冲击治疗类风湿关节炎肺间质病变

张永文，韩康生，蔡 辉，沈思钰

(1.南京市中西医结合医院，南京 210014；2.南京军区南京总医院，南京 210002)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以滑膜关节慢性炎症性病变为主要表现的全身性疾病，主要侵犯外周关节，滑膜病理为滑膜增生、炎性细胞浸润、血管翳形成、侵蚀软骨及骨组织损伤，其他系统如肺、心、神经、血液、眼等器官组织亦可受累。RA肺部表现主要有间质性肺炎、肺内类风湿结节、胸膜炎、肺血管炎和类风湿尘肺5种主要类型，肺间质病变(interstitial lung disease，ILD)是RA最常见的肺部损害，约30%～50%RA患者出现弥散量下降。RA-ILD早期因无明显临床症状、体征而常被忽略,晚期出现肺纤维化治疗效果差，部分患者可快速进展致呼吸衰竭。目前，对于RA-ILD主要采用CTX冲击治疗。RA归属于中医学“痹证”范围。在张锡纯升陷汤的基础上加减后组成升陷丸补气升陷用于治疗肺痹，合环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)冲击治疗RA-ILD临床疗效良好。特总结如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 均符合美国风湿病协会1987年修订的RA分类标准,RA-ILD的诊断参照2000年美国胸科协会/欧洲呼吸协会(ATS/ERS)提出的特发性肺纤维化(idiopathicpulmonary fibrosis，IPF)诊断标准[1]。

1.2 纳入和排除标准 病例纳入标准如下。1)明确诊断为RA；2)伴或不伴呼吸道症状：刺激性干咳、气急、胸闷、呼吸困难等；3)伴或不伴肺底Velcro罗音；4)高分辨率CT(HRCT)提示肺间质病变[2];5)符合中医肺气虚弱临床表现如气短、乏力、咳声低弱、舌淡白、苔薄白、脉细弱。排除标准：1)合并其他肺部疾病者，如肺结核、慢性阻塞性肺疾病及肺部肿瘤等；2)长期接触粉尘者；3)血液系统损害明显，特别是白细胞(WBC)<3.0×109/L；4)肝功能异常者。

1.3 一般资料 选择2006年2月—2012年12月住院及门诊治疗的RA早期肺间质病变患者52例，按随机量表法随机分为治疗组和对照组各26例。治疗组26例中男14例，女12例；年龄34～75岁，平均(50.50±15.50)岁；ILD病程0.4～9年，平均(5.12±4.32)年。对照组26例中男13例，女13例；年龄35～77岁，平均(50.29±15.21)岁;ILD病程0.3～9.4年，平均(5.08±4.73)年。2组患者性别、年龄、病程、沟通能力、HRCT、肺功能等指标差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.4 方法 对照组:基础治疗包括非甾体抗炎药物及改变病情药物等，同时给予CTX冲击治疗，每次剂量10～16 mg/kg，加入0.9%氯化钠溶液250 mL内，静脉缓慢滴注，时间要大于1 h，同时给予保肝、水化等治疗。每次冲击治疗前查血常规及肝肾功能，如血常规WBC低于3.0×109/L，停止冲击治疗。每4周冲击1次，冲击治疗6次后，改为每3个月冲击1次,累积量达6～8 g后停药。疗程为12个月。治疗组：在对照组治疗基础上加用升陷丸口服。药物组成：生黄芪18 g，知母9 g，柴胡6 g，桔梗6 g，升麻6 g，丹参15 g，桃仁、红花各12 g，五味子9 g。加工为水蜜丸，每次8 g，3次/d。生药材由南京市中西医结合医院中药房提供。疗程为12个月。

1.5 观察指标 治疗前后常规查HRCT、肺功能、血沉(ESR)、C-反应蛋白(CRP)及类风湿因子(RF)等。HRCT仪器选用GE Light speed VCT system，评分采用国际通用的(scoring system)量化HRCT[3]，图像分析在5个层面上进行，对磨玻璃影(包括实变)、网织影(包括支气管血管束增粗、胸膜下线、小叶间隔增厚、间质结节)进行判断。根据选择层面上所占的面积行定量记分，5个层面分数相加为HRCT评分。0：观察层面中无征象；1：累及范围25%之下；2：累及范围25%～50%之间；3：累及范围51%～75%之间；4：累及范围大于75%。肺功能仪器为德国耶格公司的Master Screen diffusion弥散肺功能仪。肺功能测定指标：肺总量(TLC)、肺活量(VC)、1秒用力肺活量(FEV1)、一氧化碳弥散量(DLCO)及每分肺泡最大通气量(MVV)。同时记录治疗前后患者晨僵时间、关节肿胀数、关节疼痛个数等指标。

1.6 评价方法 根据治疗前后证候积分表、HRCT、肺功能、6分钟步行实验、呼吸困难评级、圣乔治问卷评分等变化评价疗效。

1.7 疗效评价标准 参考国家中医药管理局医政司主编《肺间质纤维化中医诊疗方案》标准。1)中医证候积分：稳定为证候积分下降10%，有效为证候积分下降30%。2)生活质量评价中圣乔治问卷评分:稳定——评分下降10%，有效——评分下降30%；6分钟步行实验：稳定——提高10%，有效——提高30%；呼吸困难评级:稳定——维持原评级，有效——下降1级。3)胸部CT、肺功能加弥散功能评定标准：稳定——符合以下2项以上条件，A.TLC或VC变化<10%或变化<200 mL；B.单次呼吸法DLCO变化<15%或变化<3 mL/(min·mmHg)；C.在心肺运动试验中氧饱和度(SaO2)或肺泡～动脉血氧分压差(P(A～a)O2)无变化(SaO2变化<4%,P(A～a)O2变化<4 mmHg,或0.53 kPa)。有效——HRCT肺部病变减轻；符合以下2项以上的生理功能改善指标,A.TLC或VC增加≥10%(或至少增加≥200 mL)；B.DLCO增加≥15%，或至少增加≥3 mL/(min·mmHg)；C.SaO2升高或正常(SaO2升高≥4%)或P(A～a)O2升高(升高≥4 mmHg)。

1.8 统计学方法 采用SPSS 13.0分析统计软件进行数据处理，数据比较采用t检验,分类数据使用χ2检验，以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后2组患者胸部HRCT变化 治疗后治疗组和对照组HRCT评分较治疗前明显减少(P<0.05)，与对照组治疗后的HRCT评分比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 治疗前后2组患者肺功能变化 治疗后治疗组的FVC、FEV1.0/FVC、DLCO较治疗前明显改善(P<0.01),与对照组治疗后FVC、TLC、FEV1.0/FVC、DLCO比较差异也有统计学意义(P<0.05)。对照组FVC、FEV1.0/FVC治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

观察指标治疗组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后HRCT/分11．41±3．36 4．25±2．65#△11．65±2．675．92±2．47#FVC/L80．2±10．4 93．5±15．4##△80．8±18．779．3±17．1 TLC/L81．7±10．2 88．9±15．8#△76．1±16．876．8±12．8#FEV1．0/FVC/%79．7±11．4 91．3±10．8##△79．6±19．280．2±20．8 DLCO/mL/(min·mmHg)52．8±11．5 81．4±12．7##△54．9±12．865．3±13．1#

注：与本组治疗前比较，#P<0.05，##P<0.01；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

2.3 治疗前后2组患者实验室指标变化 治疗后治疗组及对照组关节肿胀数、晨僵时间、关节疼痛个数、CRP、ESR、RF等指标较治疗前均有改善(P<0.01)，与对照组治疗后比较，晨僵时间、CRP、ESR指标差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后类风湿相关活动指标变化

注:与治疗前比较，##P<0.01；与对照组比较，△P<0.05。

2.4 治疗前后2组患者中医证候积分比较 经治疗后2组患者中医证候积分较治疗前明显改善，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后2组中医证候积分比较,差异有统计学意义(P<0.05)，提示治疗组在改善中医症状方面优于对照组。见表3。

表3 2组治疗前后中医证候积分比较 分

注：与本组治疗前比较，#P<0.05，与对照组治疗后比较，△P<0.05。

2.5 2组患者临床疗效比较 治疗组稳定5例，有效18例，无效3例，总有效率88.46%。对照组稳定2例，有效12例，无效12例，总有效率53.85%。与对照组相比，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 不良反应

CTX冲击治疗常见的毒副反应有胃肠道毒性如恶心、呕吐和腹泻，出血性膀胱炎，骨髓抑制尤其是白细胞减少，脱发，中毒性肝损害如黄疸和转氨酶升高等。治疗过程中治疗组16例/次、对照组17例/次出现胃肠道反应，给予对症治疗后症状在2～3 d内缓解。骨髓抑制如白细胞减少2组均可见，尤其在CTX冲击治疗后1周内，治疗组2例、对照组2例出现肝损害，表现为转氨酶升高。给予保肝治疗后肝功能正常，未停止CTX冲击治疗。出血性膀胱炎2组病例中均未出现。

4 讨论

明确诊断为RA患者出现呼吸系统症状要考虑RA-ILD,但要除外合并肺部感染。一般低热、干咳并伴有皮肤关节等肺外病变,肺部闻及典型的Velcro音，提示RA-ILD可能性大。当肺部表现为首发症状，如出现双肺弥漫性病变，特别是合并皮肤关节病变、正色素性贫血和镜下血尿等多系统损害时应考虑RA-ILD可能,进一步可进行血清自身抗体检测以及纤维支气管镜肺泡灌洗和肺活检等相关检查明确诊断。风湿性疾病累及肺部时,首选CTX冲击治疗[4]。CTX冲击治疗可以更好地控制风湿免疫疾病的活动，减少系统损害，减少激素的用量，延长患者生存时间及提高生活质量。学者就CTX治疗风湿免疫疾病提出不少方案,大致可归纳为下列3种方式：1)大剂量冲击治疗。用法为0.5～1 g/m2体表面积，或每次剂量10～16 mg/kg，除病情危重每2周1次外，通常4周冲击1次，冲击治疗6次后，改为每3个月冲击1次,至活动静止后1年,才停止冲击。累积量达6～8 g后停药。2)小剂量冲击疗法。即400 mg,静脉注射，每2周1次，连续3个月，然后改为每4周1次，连续6个月。该法与上述大剂量冲击疗法指标评分均有明显改善，疗效无明显差异。但小剂量冲击组的不良反应的发生率显著低于大剂量冲击组。3)持续中等剂量给药。每周400～600 mg，分2～3次静脉注射，或每天100～200 mg口服，起效总量4～6 g，有达12 g者，有效率60%左右[5-6]。推荐第1种方法，每月静滴1次，6次后改为每3个月1次，患者耐受性好，治疗效果较理想，可以有效提高患者生活质量[7]。

《内经博义》曰：“五脏痹者，皮肉筋骨脉痹不已，将复感于邪而内舍五脏，遂为五脏之痹。”实证之风、寒、湿、热痹，日久不愈则正气愈虚，转为虚实夹杂、痰瘀互结及气虚血亏证。若复感于邪，则邪气内舍其合，可转为五脏痹。肺痹是在感受风寒湿邪基础上，复感于邪，重伤肺气，肺气虚弱，升降失司，而成肺痹。故肺痹治疗总以益气补肺升陷为法。升陷汤是张锡纯《医学衷中参西录》中的方剂，原方生黄芪六钱，知母三钱，柴胡一钱五分，桔梗一钱五分，升麻一钱，功用益气升陷，主治胸中大气下陷，气促急短，呼吸困难，脉沉迟微细。方中重用黄芪，味甘微温，入脾肺经，补肺益脾，升阳固表，为君药；配升麻、柴胡升阳举陷，协助君药以补肺升陷，用为臣药；知母苦寒清热，甘润滋阴，有清肺润燥之效，用为佐药；桔梗宣利肺气，以通调水道，又载药上行，以益肺气，用为使药。诸药合用，使气虚者补之，气陷者升之，补中有升，升中有清，清中有润，使肺气得升，清阳得升，则诸症自愈。在张锡纯升陷汤的基础上，加丹参、桃仁、红花活血通络，五味子敛肺生津，组成升陷丸用于治疗肺痹。

本研究表明，升陷丸合CTX治疗RA-ILD对于患者HRCT、临床症状、实验室检验、中医积分等方面有明显改善。治疗后治疗组和对照组HRCT评分较治疗前明显减少(P<0.05)，与对照组治疗后的HRCT评分比较差异有统计学意义(P<0.05)；肺功能方面，治疗后治疗组的FVC、FEV1.0/FVC、DLCO较治疗前明显改善(P<0.01),与对照组治疗后FVC、TL、FEV1.0/FVC、DLCO比较差异也有统计学意义(P<0.05);临床症状及实验室检验方面，治疗后治疗组及对照组关节肿胀数、晨僵时间、关节疼痛个数、CRP、ESR、RF等指标较治疗前均有改善(P<0.01)；治疗后2组中医症状积分比较，差异有统计学意义(P<0.05)，提示治疗组在改善中医症状方面优于对照组。治疗组中有18例患者达到临床有效，5例稳定,总有效率88.46%。提示升陷丸合CTX冲击治疗可以有效改善RA-ILD患者肺功能、临床症状及HRCT评分，延缓病情发展及恶化，防止出现呼吸功能衰竭，提高患者生存质量，改善患者预后。

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