加味参麦汤对中晚期食管癌三维适形放疗治疗的影响

罗利琼，胡 林，王继红，霍 丹，张小丽，张 高，马玉芳

(武汉科技大学附属天佑医院 肿瘤科，武汉 430064)

对于中晚期食管癌患者而言，放射治疗可以提高局部控制率或缓解梗阻不能进食，是重要治疗方法之一。同时，据统计有20%～30%的病人发生较严重早期急性放射反应，不能耐受，限制治疗，降低疗效[1-2]。在临床应用和实验研究中，都需要采用新技术和新方法来提高食管癌放疗治疗的效果和降低放疗的不良反应。目前相关研究证实，中医药在放射性损伤的治疗中具有一定优势[3-7]。但汤药因辨证施治原则使得对不同症候群干预后缺乏统一评价标准，而成药因成分统一、规范配制使得对不同症候群干预后疗效有限等问题。汤药或成药在肿瘤放疗治疗中的增效减毒作用，则需要进一步研究。参麦注射液由生脉饮经现代技术加工而成，具有益气固脱和养阴生津等功效，可增强抗癌药物疗效和减少放疗毒性[8-9]。加味参麦汤由生脉饮经辨证论治组方而成。笔者拟观察参麦注射液(成药)和加味参麦汤(汤药)对中晚期食管癌患者放射治疗疗效的增效和早期急性放射反应的减毒作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取医院肿瘤中心2008年7月1日—2013年7月1日收治的中晚期食管癌患者63例，用随机数字表法将患者随机分为3组。入选标准:所有患者病理证实为食管癌；治疗前心电图、血常规、肝肾功能正常；生存质量Karnofsky(KPS)评分≥70分,预计生存时间≥5个月；患者签署知情同意书。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 治疗方法 放射治疗：真空体膜固定，行CT模拟定位，根据消化道恶性肿瘤钡餐造影片及CT扫描图像勾画出大体肿瘤体积(GTV)和临床靶体积(CTV)。采用6MVX线行三维适行放疗技术，总剂量60～64 Gy/30～32 fx，每周5次，6～7周内完成。要求脊髓剂量小于45 Gy,肺受照20 Gy体积占全肺体积(V20)的比值小于28%。参麦注射液治疗:治疗组放疗开始时加用参麦注射液(河北神威药业有限公司)100 mL，静脉滴注，1次/d，疗程同放疗。加味参麦汤治疗：放疗开始同时口服加味参麦汤50 mL，早晚各1次， 2次/d，至放疗结束。方药组成：红参14 g，麦冬14 g，五味子9 g，玄参14 g，桔梗14 g，生地黄14 g，石斛14 g，金银花10 g，生石膏9 g，甘草9 g。1剂/d，水煎服。辨证加减：胸痛加延胡索9 g，川楝子9 g；纳食少、脘腹胀满加陈皮9 g，木香6 g，砂仁6 g；呃逆加代赭石15 g(先下)，旋覆花9 g(布包)；口苦口干加黄芩6 g。放疗对照组：自放疗开始即口服配制口服液(生理盐水250 mL、庆大霉素8万U、利多卡因5 mL)，3次/d，10 mL/次。

1.3 观察指标

1.3.1 急性放射性食管炎出现时间及持续时间 自放疗首日起观察并记录出现各级放射性食管炎发病时间(放疗放射首日起首次出现临床症状的时间)及持续时间(出现1级急性放射性食管炎至临床症状完全消失的时间)。

1.3.2 外周血细胞因子水平检测 治疗结束后采用酶联免疫反应吸附法检测血清中TGF-β1和IL-6蛋白的表达情况。

1.4 疗效标准

1.4.1 放射性食管炎症状分级标准 放射性吞咽困难:0级无症状；1级为轻度吞咽困难，能进普通饮食；2级为吞咽困难，以进软食或液体食物为主；3级为吞咽困难，需鼻饲管，静脉滴注水合物或高营养物；4级为完全梗阻。放射性吞咽疼痛:0级无症状；1级为轻度吞咽疼痛，服用抗酸药物可以缓解；2级为中度吞咽疼痛，需服用非类固醇类药物或局麻；3级为重度吞咽疼痛，需用麻醉药；4级为无功能[10]。

1.4.2 放射性食管炎疗效评定标准 共分4级，吞咽困难、吞咽疼痛相结合评价，参照文献[11]拟定。显效：吞咽疼痛和吞咽困难基本消失；有效：吞咽疼痛和(或)吞咽困难明显减轻；无效：吞咽疼痛和吞咽困难略有减轻或无改善。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×l00%。

1.4.3 生存质量改善评分 参考KPS评分变化评价患者的生存质量，卡氏评分升高：治疗后较治疗前提高≥10分；卡氏评分下降：治疗后较治疗前下降≤10分。卡氏评分稳定：治疗后较治疗前变化<10分。

1.4.4 实体肿瘤近期疗效 治疗结束3个月后复查食管钡餐片和食管CT，比较肿块大小变化情况。按实体瘤的近期疗效标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)、疾病进展(PD)级。客观有效率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%;临床获益率(CBR)=(CR+PR+NC)/总例数×100%。

2 结果

2.1 3组中晚期食管癌患者临床疗效比较 加味参麦汤组(C组)临床获益率高于放疗对照组(A组)和参麦注射液组(B组),差异有统计学意义(P<0.05),见图1。

注：1.ORR；2.CBR图1 3组中晚期食管癌患者临床疗效比较(%)

注：1.下降；2.稳定；3.升高图2 3组患者生存质量改善情况比较(例)

2.2 3组患者生存质量改善情况比较 3组患者在生存质量方面，C组优于A组和B组(P<0.05)。见图2。

2.3 3组患者急性放射性食管炎出现时间及持续时间的比较 3组虽均出现不同程度的急性放射性食管炎反应,但出现时间和持续时间不尽相同。A组和B组在第2周即出现急性放射性食管炎反应，持续时间长。C组在第3周出现，能缓解放疗所致的急性放射性食管炎反应，持续的时间短。见图3。

2.4 3组急性放射性食管炎发生率和缓解情况比较 3组均出现不同程度的急性放射性食管炎反应，其中≥3级放射性食管炎的发生率：A组为19.05%(4/21)，B组为14.29%(3/21)，C组为4.76%(1/21)低于前两组。吞咽困难和吞咽疼痛相结合缓解疗效比较，如右图结果所示：C组优于A组和B组，差异有统计学意义(P<0.05)。见图4。

图3 3组患者急性放射性食管炎出现时间及持续时间的比较(例)

注：1.显效；2.有效；3.无效图4 3组急性放射性食管炎发生率和缓解情况比较(例)

2.5 3组患者外周血中TGF-β1和IL-6水平比较 放疗后3组患者外周血中TGF-β1和IL-6水平比较，结果无统计学意义(P>0.05)。见图5。

注：1.A组；2.B组；3.C组图5 3组患者外周血中TGF-β1和IL-6水平比较情况(pg/mL)

3 讨论

临床上对中晚期食管癌患者，采用三维适形放射治疗取得了较好的局部控制率和生存率[12-13]。急性放射性食管炎反应是中晚期肿瘤患者在放疗中最常见且较严重的急性反应，其发生的具体分子机制目前尚未明确，但已有研究表明TGF-β1、IL-6、TNF-α等细胞因子被释放参与放射损伤过程[14-15]。药理研究[8-9]结果显示，参麦注射液具有直接抑制肿瘤细胞生长；抑制组织金属蛋白酶-2和增强组织金属蛋白酶抑制物-1的表达；提高T细胞亚群和NK细胞水平；减轻放疗化疗的毒副反应等功效。

针对急性放射性食管炎的治疗，西医主要采用对症处理。放射性食管炎在中医学属“噎膈”范畴，其病机为“热毒侵袭，气阴两伤”，兼有血瘀、气滞、胃失和降、湿热夹杂等病理。治法上以清热解毒，养阴生津为主，辅以活血化瘀、行气导滞、和胃降逆、清利湿热等。食管癌的常规放疗治疗后5年生存率维持在15%左右，采用三维适形放射治疗，可在不增加正常组织受量的情况下，增加肿瘤局部控制率15%～25%[12]。在临床应用和实验研究中，都需要采用新技术和新方法来提高食管癌放疗治疗的效果和降低放疗的不良反应。

对于中晚期食管癌患者而言，其临床表现和放疗治疗的耐受能力都存在个体差异。单一参麦注射液可能不能满足不同症候群患者在放疗治疗中减毒增效作用的需要，而依据患者在不同阶段的主要证型化裁组方后的加味参麦汤，具有个体化治疗的优势。为此，本实验观察参麦注射液(成药)和加味参麦汤(汤药)对中晚期食管癌患者放射治疗疗效的增效和早期急性放射反应的减毒作用。实验结果示：加味参麦汤组临床获益率高于放疗对照组和参麦注射液组，差异有统计学意义(P<0.05)。在客观有效率方面,3组比较则无统计学意义(P>0.05)。推测加味参麦汤和参麦注射液对中晚期食管癌患者放射治疗疗效没有增效的作用；但在生存质量方面，加味参麦汤组优于放疗对照组和参麦注射液组(P<0.05)。原因可能与3组虽均出现不同程度的急性放射性食管炎反应,但在出现时间和持续时间不尽相同等有关。放疗对照组和参麦注射液组在第2周即出现急性放射性食管炎反应,持续时间长。加味参麦汤组在第3周出现，能缓解放疗所致的急性放射性食管炎反应,持续的时间短。同时，在≥3级放射性食管炎的发生率方面，加味参麦汤组低于放疗对照组和参麦注射液组;在吞咽困难和吞咽疼痛相结合评价缓解疗效方面，加味参麦汤组也优于放疗对照组和参麦注射液组。推测加味参麦汤(汤药)因依据患者个体差异化裁组方及辨证论治，故对中晚期食管癌患者放射治疗中的早期急性放射反应起到一定的减毒作用；参麦注射液(成药)减毒作用非常有限。其效应潜在相关的分子机制不明确，需要进一步的深入研究。在参与放射损伤过程的细胞因子中，选取的TGF-β1和IL-6细胞因子，放疗后3组结果无统计学意义(P>0.05)。进一步推测，细胞因子在放射损伤过程中所发挥的生物作用需要进一步研究；或加味参麦汤(汤药)对中晚期食管癌患者放射治疗中的早期急性放射反应的减毒作用，不是通过影响细胞因子TGF-β1和IL-6实现的。同时,参麦注射液和加味参麦汤在中晚期食管癌放疗治疗中对晚反应组织的减毒疗效如何，还需要进一步的随访研究，为临床治疗提供更多的参考。

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