局部热疗联合奥沙利铂、多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶 治疗晚期胃癌的临床随访研究

卢庆刚，牟安娜，朱礼，张涛

论著·临床

局部热疗联合奥沙利铂、多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶 治疗晚期胃癌的临床随访研究

卢庆刚，牟安娜，朱礼，张涛

目的观察并探讨局部热疗联合奥沙利铂(L-OHP)、多西紫杉醇(DXL)、5-氟尿嘧啶(5-FU)治疗晚期胃癌的临床疗效。方法入选2009年9月—2011年10月住院的进展期胃癌患者85例，随机分为观察组(44例)与对照组(41例)。对照组患者给予L-OHP+DXL+5-FU 4周期化疗方案，观察组在此基础上同步给予局部热疗，化疗结束后随访24个月，对比2组近期疗效与24个月生存率。结果(1)化疗结束后2个月，观察组总有效率(79.5%)、临床获益率(95.5%)、KPS评分(77.5±5.2)分均高于对照组的61.0%、85.4%、(75.2±5.5)分，且KPS评分差异有统计学意义(P<0.05)。(2)2组化疗期间主要药物毒性反应类型及发生率相近，差异无统计学意义(P>0.05)。(3)观察组与对照组化疗后24个月生存率(43.2% vs. 34.2%)，差异无统计学意义(χ2=0.730，P=0.393)，平均生存时间分别为20.068(95%CI 19.764～20.373)个月、18.767(95%CI 18.379～19.155)个月,累积生存概率分别为(0.547±0.017)、(0.477±0.019),差异均具有统计学意义(t=25.878,P=0.000；χ2=19.926,P=0.000)。结论进展期胃癌化疗基础上联合局部热疗能发挥协同作用，提高带瘤生活质量，延长患者生存时间。

胃癌，晚期；局部热疗；奥沙利铂；多西紫杉醇；5-氟尿嘧啶；随访研究

早期胃癌首选手术治疗，但胃癌早期症状缺乏特异性，确诊时90%的患者已处于进展期，其中40%已错过手术时机[1]。姑息性化疗是晚期胃癌的主要治疗手段，晚期胃癌化疗方案、药物输注途径及辅助治疗方法较为宽泛[2]。笔者近年来通过局部热疗联合奥沙利铂(L-OHP)+多西紫杉醇(DXL)+5-氟尿嘧啶(5-FU)方案治疗进展期胃癌患者，并经过为期2年随访，效果较好，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2009年9月—2011年10月我院肿瘤内科收治进展期胃癌患者85例。入选标准：病理学确诊、不易行胃癌根治术，Karnofsky(KPS)评分≥65分，肿块可以测量，且预计生存期>3个月。排除标准：术后复发或既往有抗肿瘤史者、肝肾功能异常者、伴胃肠穿孔或梗阻者、上消化道大出血者、随访期间失访者。85例患者中男44例，女41例；年龄45～66(56.7±6.8)岁；腺癌49例，黏液腺癌、印戒细胞癌各18例；高、中、低分化程度分别为27例、36例、22例；TNM临床分期IIIb 27例、IIIc 38例、IV期20例。所有患者按随机数字表分为观察组(44例)与对照组(41例)，2组患者基本临床特征对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。患者治疗方案均获得本人知情同意并经医院医学伦理委员会批准。

表1 2组患者基本特征对比情况

1.2 治疗方案 化疗采用L-OHP+DXL+5-FU 4周期方案，经外周静脉穿刺中心静脉置管术(peripherally inserted central catheter，PICC)全身用药。具体为：L-OHP[5 mg/支，赛诺菲(杭州)制药有限公司]130mg/ m2加入生理盐水500 ml静脉滴注3 h,第l天；DXL(80 mg/支，江苏恒瑞药业股份有限公司生产)75 mg/m2加入生理盐水250 ml静脉滴注1 h，第1天、第8天，滴注DXL 前30 min静脉推注盐酸格拉司琼10 mg、奥美拉唑40 mg。5-FU(250 mg/10ml，天津金耀氨基酸有限公司)400 mg/m2静脉推注，第1天，而后以600 mg/m2+5%葡萄糖100 ml微量泵持续泵注22 h。每21 d为1化疗周期，连续化疗4个周期。观察组在此基础上给予电脑控温微波热疗机(北京木和雨电子有限公司生产)深度热疗，将电极置于病灶局部，每周2次，每次持续时间60 min，频率设定(915±25)MHz，温度控制在45～47℃。每个化疗周期给予4次热疗，化疗期间共计16次。化疗过程中密切监测心、肝、肾功能变化，对II度以上骨髓抑制、肝功能损害及胃肠道反应患者分别给予重组人粒细胞集落刺激因子、谷胱甘肽、盐酸格拉司琼等药物对症支持。

1.3 观察指标 (1)近期临床疗效判定[3]：化疗结束后2个月采用影像学和胃镜结合的方式，参照实体肿瘤近期疗效评价标准进行疗效评价。完全缓解(CR):治疗后肿瘤完全消失；部分缓解(PR)：肿瘤缩小50%及以上；稳定(SD)：肿瘤缩小50%以下或增大未超过25%；无效或疾病进展(PD)：病灶增大超过25%以上或出现新病灶。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。临床获益率=(CR+PR+SD)/总例数。(2)生活质量评价[4]：用KPS评分评价患者生活质量，KPS评分满分100分，得分越高，健康状况越好。(3)不良反应[5]：参照NCI-CTCAE(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 3.0版药物不良反应评定标准评价化疗期间药物不良反应，均用0～IV级表示，级别越高，不良反应越重。(4)生存分析：化疗结束后随访24个月，计算2组生存率、累积生存概率、平均生存月数等指标。

2 结 果

2.1 近期疗效及生活质量评分 观察组患者有2例达到CR标准，对照组无CR病例；观察组总有效率、临床获益率均高于对照组，但差异无统计学意义(χ2=3.525，P=0.060；χ2=2.534，P=0.111)，见表2。化疗后观察组KPS评分(77.5±5.2)分高于对照组(75.2±5.5)分，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 药物不良反应 2组化疗期间发生不良反应依次为骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、末梢神经毒性、皮肤瘙痒(皮疹)、口腔炎、肝功能损害、肾功能损害。不良反应程度主要为I～II度、III度少见、IV度罕见。对II度以上反应者对症支持后均耐受并顺利完成化疗疗程。观察组骨髓抑制、消化道反应、末梢神经毒性、肾功能损害比例略高于对照组，此外，7例患者由于热疗致皮肤轻度烫伤，但未影响到序贯治疗。除烫伤外，2组主要药物不良反应类型及发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 2组患者化疗后2个月临床疗效对比情况 [例(%)]

表3 2组患者化疗期间药物不良反应构成对比情况

2.3 生存分析 截至随访结束，观察组与对照组分别存活19例(43.2%)、14例(34.2%)，2组生存率比较差无统计学意义(χ2=0.730，P=0.393)；Kaplan-Meier法计算2组平均生存时间分别为20.068(95% CI 19.764～20.373)个月、18.767(95%CI 18.379～19.155)个月,累积生存概率分别为(0.547±0.017)、(0.477±0.019),差异均具有统计学意义(t=25.878,P=0.000；χ2=19.926,P=0.000)。2组患者化疗后生存曲线对比情况见图1。

图1 2组患者随访期内生存曲线对比情况

3 讨 论

目前，联合化疗是无法手术的晚期胃癌患者的主要治疗手段。铂类药物与氟尿嘧啶联合化疗是治疗晚期消化道肿瘤的经典和基础方案，国外一项临床研究报道该方案总体有效率为44.9%[6]。L-OHP是继卡铂、顺铂之后的第三代铂类化合物，通过与DNA结合形成铂化加合物，从而抑制肿瘤细胞DNA的合成及修复。L-OHP疗效优于顺铂且治疗剂量下没有肾毒性和耳毒性。5-FU是临床一线抗嘧啶类化疗药物，能阻断脱氧核糖尿苷酸细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸，进而干扰DNA的合成，与L-OHP作用协同[7～9]。DXL是一种半合成的紫杉类抗肿瘤药物，通过选择性与微管蛋白亚基N-末端第3l位氨基酸结合，形成稳定的微管束，从而阻滞肿瘤细胞的有丝分裂，将增殖期的肿瘤细胞阻滞在G和M期，发挥抗肿瘤作用。Yao等[10]对DXL+L-OHP+5-FU方案与胃癌一线化疗方案表阿霉素(EPI)+DDP+5-FU的疗效进行了对比，前者总体反应率(42.2%)、肿瘤控制率(80.0%)均高于后者(37.3%、60.6%)。王哲海等[11]利用DXL+L-OHP+5FU方案治疗37例胃癌患者，初、复治患者总体有效率分别为81.8%(9/11)、61.5%(16/26)。故在化疗方案的选择上，笔者采用了DXL+L-OHP+5-FU方案。

热疗也是治疗肿瘤的重要手段。肿瘤热疗利用物理能量在组织中沉淀而发生热效应，使组织温度上升到有效治疗温度，并维持一段时间以杀死癌细胞。正常组织细胞与癌细胞对热量的耐受性与临界致死温度不同，一般癌细胞在42℃即被杀死，而正常组织细胞可长时间耐受42～45℃高热。利用该生物学特性，通过实施局部热疗一方面可提高肿瘤组织细胞膜的流动性与通透性，降低肿瘤细胞膜的稳定性，导致细胞局部缺氧，而缺氧的肿瘤细胞比正常组织细胞对热更敏感[12]，进而造成癌细胞代谢障碍及肿瘤细胞的DNA双链断裂[13]；另一方面局部加热改变了毛细血管的血流灌注与细胞膜的通透性，因而提高了药物在组织与肿瘤细胞内的分布，增强了化疗药物的细胞毒性与生物学功效[14]。此外，热疗释放的热能可以提高机体对肿瘤的细胞免疫力，逆转肿瘤的获得性耐药[15]。Zhibing等[16]对52例进展期胃癌患者采用热疗联合L-OHP+5-FU+LV方案，化疗总体有效率(82.7%，43/52)明显高于单纯化疗组(60.5%，29/48)。杨兴华等[17]通过局部热疗联合顺铂(DDP)腹腔灌注并静脉用药治疗晚期胃肠癌患者，总体有效率显著高于单纯双路DDP化疗组。本组化疗结束后2个月，观察组近期总体有效率、临床获益率、KPS评分均高于对照组，且KPS评分差异具有统计学意义(P<0.05)，24个月平均生存时间、累积生存概率均显著高于对照组，也进一步印证热疗联合化疗较之单纯化疗具有较高的近远期疗效。此外，除局部轻度烫伤外，观察组并未因实施热疗增加相应毒副反应，也说明热疗具有较高的安全性。

综上所述，局部热疗联合L-OHP+DXL+5-FU化疗方案治疗晚期胃癌能协同发挥抗肿瘤作用，可明显提高近期疗效，提高带瘤生活质量，延长患者生存时间，值得临床推广应用。

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有效数字的确定

Clinicalfollowupstudyonefficacyoflocalhyperthermiacombinedwithoxaliplatin,docetaxel, 5-fluorouracilintreatmentofadvancedgastriccancer

LUQinggang*,MOUAnna,ZHULi,ZHANGTao.

*FirstDepartmentofRadiothe-rapy,LiaoningCancerHospital,Shenyang110042,China

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of local hyperthermia combined with oxaliplatin (L-OHP), docetaxel (DXL) and 5 fluorouracil (5-FU) in the treatment of advanced gastric cancer.MethodsSelected from 2009 September to 2011 October hospitalized patients of gastric cancer (85 cases), they were randomly divided into observation group (44 cases) and control group (41 cases). Patients in the control group treated by L-OHP+DXL+5 FU with 4 cycles of chemotherapy, the observation group based on the same chemotherapy, meanwhile synchronous give local thermotherapy, after therapy, follow-up 24 months, compared the 2 groups' curative effect and 24 months survival rate.Results(1) 2 months after the end of chemotherapy, the observation group total effective rate was 79.5%,clinical benefit rate was 95.5%,KPS score was (77.5±5.2)points,these indexes were higher than that of the control group [61.0%，85.4% and (75.2±5.5)points],and there was significant difference in KPS score (P<0.05). (2) During the chemotherapy, drug toxicity type and occurrence of the 2 group were similar;there was no significant difference(P>0.05).(3) The observation group and the control group's 24 months after chemotherapy survival rate were 43.2% and 34.2% respectively, no significant difference were found (χ2=0.730,P=0.393), the average survival time was 20.068 (95% CI 19.764-20.373) months, 18.767 (95%CI 18.379-19.155) months, the cumulative survival probabilities were 0.547 ± 0.017 and 0.477 ± 0.019 respectively, the differences were statistically significant (t=25.878,P=0.000,χ2=19.926,P=0.000).ConclusionCombination of local hyperthermia and L-OHP+DXL+5-FU regimen in treatment of advanced gastric cancer can play a synergistic role in improving life quality with tumor, and prolonging the survival durations.

Advanced gastric cancer; Local hyperthermia therapy; Oxaliplatin; Docetaxel,5-fluorouracil;Follow-up research

辽宁省科技计划项目(No.2009225008-17)

110042 沈阳，辽宁省肿瘤医院放疗一科(卢庆刚、牟安娜、朱礼)，胃外科(张涛)

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.016

2014-04-08)