放化疗联合Ommaya囊置入化疗治疗囊性 脑转移瘤的临床观察

许德志，王勇，徐军，朱玉方，陶荣杰

论著·临床

放化疗联合Ommaya囊置入化疗治疗囊性 脑转移瘤的临床观察

许德志，王勇，徐军，朱玉方，陶荣杰

目的观察放化疗联合Ommaya囊置入治疗囊性脑转移瘤的有效性及安全性。方法40例囊性脑转移瘤患者随机分为2组：Ommaya组24例，对照组16例。Ommaya组行Ommaya囊置入术，同时进行同步放化疗及瘤内化疗；对照组仅进行同步放化疗，均4周为1个疗程。2组均随访至2013年6月，比较2组的近期疗效、中位生存时间(MOS)、生存率及治疗相关不良反应。结果Oommaya组治疗后客观有效率为91.7%，高于对照组62.5%(P<0.05)。Oommaya组的中位生存期为16月，对照组的中位生存期为6月。Ommaya组6个月、1年、2年生存率分别为83.3%、75.0%和25.0%，明显高于对照组的50.0%、18.8%和0(P<0.05)。患者的耐受性好，2组相关不良反应比较差异无统计学意义(P<0.05)。结论放化疗联合Ommaya囊内化疗治疗囊性脑转移瘤，其疗效优于单纯放化疗，且不良反应轻，患者耐受性好。

Ommaya囊；放射疗法；化学疗法；脑转移瘤，囊性

脑转移瘤是颅外恶性肿瘤累及脑实质、脑神经、脑血管的转移性肿瘤。25%～40%的颅外恶性肿瘤在病程中发生脑转移，常见的原发肿瘤为肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、消化道肿瘤以及肾癌，脑转移瘤的预后非常差，不经治疗者中位生存期为3个月。由于恶性肿瘤的发病率越来越高，恶性肿瘤的治疗疗效的改善和生存期的延长，脑转移瘤的发生率也在增加，脑转移瘤生长迅速, 中心部位血供较差, 常发生坏死囊变, 而当脑转移瘤内坏死液化严重仅剩一薄壁时, 则称之为囊性脑转移瘤, 临床并不少见。囊性脑转移瘤多见于中老年患者, 原发灶以肺癌最为多见, 瘤灶多位于幕上, 以额、顶叶多见, 男性多于女性。由于囊性转移瘤往往有明显的颅高压的症状，且患者身体状况较差，因此给治疗增加了难度。囊性脑转移瘤患者的单一治疗疗效有限，因此联合治疗成为必然趋势, 经过Ommaya囊置入术后，既可减轻颅压，改善患者的症状，同时也能瘤内化疗。现对我院2008年6月—2011年 6月收治的24例囊性脑转移瘤患者进行Ommaya置入加放射治疗、化疗治疗，观察并比较其疗效和不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 囊性脑转移瘤患者均经手术病理或细胞学诊断证实，脑内病灶与原发病灶病理类型一致，将符合筛选条件的40例患者按随机数字法分成2组：Ommaya组24例，男15例，女9例，年龄42～70岁,中位年龄56岁；单个转移瘤10例，多个转移瘤14例；肺癌16例，乳腺癌6例，结肠癌2例；KPS评分50～80(64±10)分；幕上转移瘤19例，幕下转移瘤5例，肿瘤直径25～70(47.0±7.3)mm；发现原发灶至出现颅内转移瘤1～20(6.0±3.7)个月。对照组16例，男10例，女6例；年龄40～75岁，中位年龄59岁；单个转移瘤9例，多个转移瘤7例；肺癌10例，乳腺癌4例，结肠癌2例；KPS评分50～90(67±12)分；幕上转移瘤13例，幕下转移瘤3例，肿瘤直径23～68，(45.0±15.7)mm；发现原发灶至出现颅内转移瘤2～21(7.0±4.8)个月。2组患者在性别、年龄、转移瘤数目、肿瘤来源、肿瘤部位、KPS评分、肿瘤直径、发现原发灶至出现颅内转移瘤时间等比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 治疗方法 Ommay组患者行Ommaya囊置入术，根据CT和MR图像显示, 利用三维立体定向原理, 确定手术切口, Dandy 钻颅, 打开硬脑膜, 穿刺囊性病变, 抽取囊内液送化验后，将化疗泵的脑内端放在囊腔中心, 储液泵放在帽状腱膜下并且固定, 缝合切口。待切口愈合后行同步放化疗+瘤内化疗；对照组患者仅行同步放化疗。放疗方案：采用6MeVX线照射，全脑照射每次2 Gy，每周5次，4周为1疗程；根据患者具体情况行大孔径CT定位后局部脑转移灶缩野加量照射8～20Gy。放疗期间给予同步替莫唑胺75 mg·m2·d-1净化疗，持续至放疗结束。瘤内化疗方案为：先将瘤内液放至不外流，再将阿糖胞苷50mg/m2+地塞米松5 mg稀释后经Ommaya囊瘤腔内给药，每周1次，直至完全缓解。

1.3 观察指标 所有患者均定期随访，于放化疗前10天内及放化疗后每3个月行头颅增强MR检查，定期复查血常规、血生化、进行神经系统体格检查，记录客观有效率、生存期、症状及不良反应，评价药物毒性，调整用药。依据WHO关于肿瘤对治疗敏感性的标准评价肿瘤治疗的近期客观疗效：(1)完全缓解(CR)，所有可见病灶完全消失并至少维持4周以上; (2) 部分缓解(PR)，肿瘤最大径及其最大垂直径的乘积与治疗前相比较减少50%以上，并维持4周以上，无新病灶出现，神经系统症状稳定或改善; (3) 稳定(SD)，病灶两径乘积减小50%以下，或增大25%以内，维持4周以上，无新病灶出现; (4) 疾病进展(PD)，病灶两径乘积与治疗前相比较增大25%以上或出现新病灶，神经系统症状恶化或死亡。其中CR、PR、SD为治疗有效，客观有效率(ORR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。放化疗期间出现的不良反应，参考WHO制定的抗肿瘤药物毒性反应分度标准。远期疗效按患者6个月、1年、2年生存率评价(失访病例按失访事件计算为死亡)。

2 结 果

2.1 近期疗效 全部患者均随访至2013年6月1日，全组患者有2例因病情迅速进展而未完成放化疗治疗。2组患者根据治疗前后CT或MR检查所示肿瘤的变化来评价患者的近期疗效，近期疗效为同步放化疗结束后2个月，Ommaya组24例中CR 5例(20.8%)，PR 13例(54.2%)，Sd4例(16.7%)，Pd2例(8.3%)，ORR为91.7%；对照组16例中，PR 5例(31.2%)，Sd5例(31.3%)，Pd6例(37.5%)，ORR为62.5%。2组ORR比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 生存率与生存期 Ommaya组6个月、1年、2年生存率及中位生存期均高于对照组(P<0.05)。见表1。2组总生存期比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

表1 2组生存率与生存期比较

注：与对照组比较，*P<0.05

2.3 不良反应 Ommaya组中术后无1例出现Ommaya囊堵塞、出血等相关并发症。出现颅脑感染1例，给予泰能治疗后治愈。治疗中的主要不良反应为胃肠反应、血液毒性和肝肾毒性, 且不良反应多只限于I～II级，均在给予对症药物处理后恢复。Ommaya组与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

图1 2组患者总生存期曲线

表2 2组不良反应比较

3 讨 论

脑转移瘤最早于1898年由Bucholz[1]首先报道，是全身性肿瘤致残、致死的主要原因，脑转移瘤是一类原发于中枢神经系统以外，通过不同途径播散进入脑组织的肿瘤。脑转移瘤是目前为止成年人最常见的颅内肿瘤。脑转移瘤患者处于恶性肿瘤晚期,治疗已十分困难,生存期相当有限,不经任何治疗者中位生存期只有3个月[2]。目前对脑转移瘤的主要治疗手段包括全脑放疗(WBRT)、开颅肿瘤切除术以及立体定向放射外科手术。囊性脑转移瘤可发生在脑内任何部位，但最多发生于大脑中动脉供应的颞顶枕交界区，通常位于或邻近功能区脑皮质，如中央前后回、角回及颞上回或颞中回。由于多数囊性脑转移瘤的患者一般情况较差，不能耐受手术及手术全切，术后并发症较多，因此手术治疗十分有限。

囊性转移瘤由于肿瘤生长迅速，患者往往有明显的颅高压症状，肿瘤的占位效应明显，且患者身体状况较差，直接性放射治疗并不合适，因为囊性脑转移瘤放射治疗后囊液不能马上吸收，同时伴有脑水肿，不但不能缓解颅高压症状，反而增加了治疗的风险。Ommaya囊由巴基斯坦神经外科医生于1963年发明[3]，因其有可反复抽吸、损伤小的特性，在神经外科逐步取得广泛应用。据报道[4]，Ommaya囊的病死率和并发症发生率均较低，Ommaya囊留置比手术治疗创伤小、痛苦少，患者易接受，且术后并发症少、患者恢复快，使治疗具有重复性及连续性，对于许多囊液消退不明显的患者可经Ommaya囊进行抽吸囊液，避免了再次手术。经Ommaya囊抽吸囊液后，可将化疗药物注入瘤腔内，行瘤内化疗，既减少了化疗的不及反应，同时局部给药也提高了化疗的疗效。Ommaya囊常见并发症有颅内出血、继发感染、置管位置不正及堵塞等[5，6]，为了减少并发症，在置入Ommaya囊时应偏向肿瘤的底部，并且尽量避开囊壁最厚处，避免穿刺失败，在经Ommaya囊放液或注入药物时，应缓慢操作，以免颅内压力急剧改变引起颅内出血，颅内感染常发生于Ommaya囊的使用过程中，其发生率为4%～9%，其发生与Ommaya囊使用频率无关，而与使用时无菌操作有关，严格的无菌操作有利于降低感染率。在操作时建议用葡萄糖酸洗必泰清洗头皮，用聚维酮碘小心消毒。本组病例中有1例发生颅内感染，给予抗生素治疗后治愈。

放疗在脑转移瘤的治疗中一直起着主要作用，Chao等[7]于1954年首先报道在脑转移瘤治疗中应用WBRT。根据肿瘤放射治疗组(RTOG)报道，1～4周内经20～40Gy剂量的全脑放疗可使脑转移瘤的中位生存期达到4～6个月，全脑放疗后症状改善率为70%～90%[8，9]，50%的患者放疗后头痛、癫痫和颅高压症状改善，65%患者症状改善维持时间达到1年以上，而40%的患者脑神经功能障碍也得以改善。全脑放疗的急性并发症包括轻度疲劳、可逆性脱发、轻度头皮红斑和过度色素沉着。大多数并发症在6周内可自行缓解，一些回顾研究结果显示，一般日分割剂量1.8～2 Gy，总剂量40～45 Gy的WBRT方案较合理，可降低放疗的并发症而且预后良好。放疗中我们同步替莫唑胺作为全身化疗的主要药物，因其不但能很好地透过血脑屏障而且不良反应小，且更加适合于恶性肿瘤晚期患者。伽玛刀采用高能射线聚焦一次性大剂量定向照射靶区治疗病灶，其特点是定位准确，靶体积小,靶区周围正常组织剂量跌落梯度大。将高能射线一次性大剂量集中照射靶区，产生边界清晰的损伤灶，甚至放射性坏死，而对靶区周围正常组织损伤较小。国内伽玛刀治疗囊性脑肿瘤的总有效控制率为70%～90%,术后3d～1个月有明显症状改善[10～12]。但是伽玛刀治疗后脑水肿明显，患者的神经系统症状明显，降低了患者的生存质量。郑耕宇等[13]采用1次WBRT加多次立体定向32P囊内放疗21例,疗效较好,局部肿瘤控制率达89.2%,中位生存期13个月。本组患者总体局部肿瘤控制率为91.7% ,中位生存期16个月，不良反应较少，患者均可耐受。

综上所述，放化疗联合Ommaya囊置入化疗治疗囊性脑转移瘤可取得较好的疗效，可改善患者的生存质量，延长患者的生存时间。

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ClinicalobservationontreatmentofcysticmetastaticbraintumorwithOmmayasacimplantationchemotherapycombinedwithchemoradiotherapy

XUDezhi*,WANGYong,XUJun,ZHUYufang,TAORongjie.

*ShandongAcademyofMedicalSciences,SchoolofMedicineandLifeSciences,AffiliatedwithUniversityofJinan,Jinan250022,China

ObjectiveTo observe the efficacy andsafety of chemoradiotherapy combinedOmmaya sac placement for treatment of cystic brain metastases.Methods40cases of cystic brain metastases were randomly dividedinto two groups: Ommaya group of 24patients, control group of 16patients, Ommaya group underwent Ommaya capsule implantation, concurrent chemoradiotherapy andintratumoral chemotherapy; control group for concurrent chemoradiotherapy are four weeks of a course of treatment. Two groups were followedup to June 2013, comparedtwo groups of short-term effect, the median survival time (MOS), survival, andtreatment-relatedadverse reactions.ResultsThe Ommaya group after treatment, objective response rate was 91.7%, higher than 62.5% of the control group (P<0.05).Ommaya group, the median survival time was 16months, in the control group, the median survival time was 6months. Ommaya group at 6months, 1-year, 2-year survival rates were 83.3%, 75.0% and25.0%, significantly higher than 50.0%, 18.8%, and0(P<0.05). Well toleratedby patients, two groups of relatedadverse reactions was no significant difference (P<0.05).ConclusionChemoradiotherapy combinedOmmaya sac placement for treatment of cystic brain metastases, its efficacy is superior to chemotherapy alone, andthe adverse reactions were mildly, patients toleratedwell.

Ommaya sac; Radiotherapy; Chemotherapy; Metastatic brain tumors,cystic

250022 济南大学/山东省医学科学院医学与生命科学学院(许德志)；250117 济南，山东省肿瘤医院神经外科 (王勇、徐军、朱玉方、陶荣杰)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.01.011

2013-08-28)