正交试验法优化布洛芬乳膏处方工艺

2014-08-08祝侠丽贾永艳邢鹏杰于兆慧

中国药业 2014年8期

祝侠丽，贾永艳，李杰，邢鹏杰，于兆慧

（河南中医学院药学院，河南郑州 450008）

布洛芬为非甾体抗炎药物，主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎及神经痛、牙痛、痛经等[1]。乳膏经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤，由毛细血管吸收入血，可起局部和全身治疗作用。O／W型乳膏基质对油和水均具有一定的亲和力，可与创面渗出物、分泌物混合，对正常皮肤的功能影响小；加入的药物释放快，穿透皮肤也较快，可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活，提高治疗效果；且患者可自主用药，也可随时停药，提高了临床用药的依从性[2]。本试验中制备了O／W型布洛芬乳膏，以体外透皮试验6 h累积释放量作为评价指标，利用正交试验设计对布洛芬的处方工艺进行了优化。现报道如下。

1 仪器与试药

DFD－700型电热恒温水浴锅（上海比朗仪器有限公司）；JP型托盘天平（上海力能电子仪器公司）；电子天平；UV－2201型紫外可见分光光度计（北京凯奥科技发展有限公司）；立式Franz扩散池（南京新联电子设备有限公司）。布洛芬（郑州化学试剂厂，批号为20100619）；硬脂酸（天津市恒兴化学试剂制造有限公司，批号为20110702）；三乙醇胺（天津市风船化学试剂科技有限公司，批号为20110810）；单硬脂酸甘油酯（天津市光复精细化工研究所，批号为20090210）；甘油（天津市登科化学试剂有限公司，批号为20110708）；蓖麻油（郑州派尼化学试剂厂，批号为20111103）。

2 方法与结果

2.1 制备工艺[3]

将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蓖麻油、氮酮置干燥烧杯内，水浴加热至50～60℃使其熔融，作为油相，保温备用。将甘油、蒸馏水置另一烧杯中，加热至50～60℃边搅拌边溶解后加入三乙醇胺使其溶液，作为水相，保温备用。在相同温度下，将水相缓缓加入油相中，不断搅拌至乳白色，在室温下搅拌至冷凝，取布洛芬分次加入，搅匀即得。

2.2 体外释放试验

2.2.1 含量测定

布洛芬化学结构中含有苯环，在紫外吸收区域有最大吸收峰，可用紫外分光光度法对布洛芬进行含量测定[4]。称取布洛芬原料药，以氢氧化钠溶液为溶剂，配成质量浓度约为0.31 g／L的供试品溶液，以氢氧化钠溶液为空白对照品溶液，于264.7 nm波长处测定布洛芬的吸收度。回归方程 A＝0.593 C＋0.001 8（r＝0.999 9，n＝3），表明布洛芬质量浓度在 0.06 ～0.54 g／L 范围内与峰面积呈良好线性关系。

2.2.2 释放度试验[5]

根据预试验并结合有关资料，以6 h的累积渗透量为考察指标。将剪好的鱼鳔固定在Franz扩散池的上、下两室之间，准确称取软膏3 g，均匀涂于皮肤表面，接受池中0.9%氯化钠注射液为接受液，接受液与皮肤真皮层刚好接触。在接受池内置磁力搅拌棒，将接受池置磁力搅拌器上，在恒温（37 ± 0.5）℃ 、恒速（200 r／min）下不断搅拌。于 1，2，3，4，6 h 时分别取样 10 mL，并补充同温同体积接受液。样液经过滤后于264.7 nm波长处测定吸收度。计算累积渗透量。

2.3 正交试验优化处方

影响布洛芬乳膏制备的因素较多，且各个因素之间具有一定的内在联系。参考文献[6]，在预试验的基础上，选择对布洛芬乳膏剂释放度影响显著的4个因素，即硬脂酸（因素 A）、三乙醇胺（因素 B）、蓖麻油（因素 C）、氮酮（因素 D）作为考察对象，用L9(34)正交表进行正交试验，见表1。正交试验结果见表2，方差分析见表3。

由表2可知，处方7的6 h累积渗透量最大，可知处方7为最佳处方。据表3可知，4因素对处方的影响为 B＞C＞A＞D，即三乙醇胺的含量对布洛芬乳膏处方影响最大；蓖麻油和硬脂酸的含量对布洛芬乳膏处方影响次之；氮酮的含量对布洛芬乳膏处方也有影响。综合考虑最佳处方为A3B1C3D2。

2.4 处方验证

按优选的最佳工艺条件生产3批样品，并分别进行体外释放度试验。结果表明，3批样品 6 h累积渗透量分别为 4.084，4.180，4.024 mg，RSD 均小于 2% ，可见优选处方重现性好，方法可行。

3 讨论

试验设计必须遵循随机、对照、均衡三原则[7]。常用试验设计方法有完全随机设计、配伍组设计、交叉设计、正交设计、均匀设计等[8]。正交试验设计是用正交表、均匀表来安排试验，并利用这些表“均衡分配”的构造对试验结果进行统计处理，能节约样本容量，能处理多因素多水平的复杂情况。本试验采用4因素3水平的正交设计[9]。

常用生物半透膜材料有蚕豆皮、鸡蛋壳膜、青蛙皮、鱼鳔等，但因蚕豆皮面积太小，鸡蛋壳膜不易制且易烂，青蛙皮肤成本较高，鱼鳔易得，且质地良好与人体皮肤较相

表1 因素水平表

注：%表示各试剂占处方总量的百分数。其余成分用量为布洛芬5%，单硬脂酸甘油酯4%，甘油10%，蒸馏水定量至50 g。近，因此选择鱼鳔为半透膜。药物透过鱼鳔的渗透系数与其透过人皮的渗透系数相似或常略低，本试验所提供的经鱼鳔透皮的体外试验结果可作为布洛芬乳膏经人体透皮的近似理论参考值[10]。制备半透膜时，取新鲜鱼鳔，用清水漂洗干净，从鱼鳔两室处剪开，即可使用[11]。严格依照Franz扩散池中接收池与供给池的接触面积，切勿过大，过大会使药物渗透到保温池内导致试验结果偏小。