应重视缺血性心脏挛缩的研究

王立祥

应重视缺血性心脏挛缩的研究

王立祥

王立祥，武警总医院急救医学中心主任，主任医师、教授，中山大学、同济大学兼职教授。担任中华医学会科学普及分会候任主任委员、中华医学会灾难医学分会秘书长、中国毒理学会中毒救治专业委员会副主任委员、中国医师协会急救复苏专业委员会副主任委员、中国灾害防御协会救援医学会常务理事、中国红十字会救护指导专家、北京医学会灾难医学分会主任委员、北京医学会科学普及分会副主任委员、北京医学会常务理事、全军重症医学专业委员会常委、全军急救医学专业委员会心肺复苏学组组长、武警重症医学专业委员会主任委员。创立腹部提压心肺复苏、灾难医学救援链等复苏救援理念。发明复苏与救援装置20余种，获国家专利27项，军队及武警科技进步奖9项；主编专著7部，发表论文500余篇。被评为健康中国2012十大年度人物，享受军队优秀技术人才一类岗位津贴，任全军医学科技“十二五”心肺复苏重点项目首席专家，荣获全国优秀科技工作者终身荣誉称号。

缺血性心脏挛缩是指心肌缺血挛缩导致心肌硬度增加，心室游离壁渐进性增厚，心室腔内容积缩小，从而不能产生有效血流，可谓心搏骤停的一种特殊类型。一旦发生，传统的心肺复苏方法往往难以奏效，复苏结局通常以失败告终。本文从缺血性心脏挛缩的发生机制、病理进程等角度出发，着重探讨构建预防其发生发展的复苏体系，总结出阻断钙离子超载、启动缺血预处理、适量用肾上腺素、保持体内亚低温的“四位一体”的防范缺血性心脏挛缩策略，以期为临床心肺复苏工作者科学应对缺血性心脏挛缩提供参考。

心肺复苏术；缺血性心脏挛缩；缺血预处理；低温，人工

缺血性心脏挛缩(ischem ic contracture of myocardium)以心肌缺血挛缩导致心肌硬度增加，心室游离壁渐进性增厚，心室腔内容积缩小而不能产生有效血流，犹如石头一样坚硬而得名，即使采用心脏按压的复苏方法亦难以实现心脏射血，可谓是心脏骤停的一种特殊类型。缺血性心脏挛缩最早发现于心脏外科手术，属于早期心肺转流术的并发症，近年来有研究发现在长时程未经处理的心室颤动中亦可见本病，是心肺复苏失败的原因之一[1]。缺血性心脏挛缩一旦发生，常常是致命性的，由于传统心肺复苏方法往往很难奏效，因此防止其发生和发展就显得十分重要。本文从发生机制、病理进程等微观角度出发，探讨构建预防缺血性心脏挛缩的复苏体系[2]，为临床心肺复苏工作者科学应对缺血性心脏挛缩提供参考。

1 缺血性心脏挛缩的发生机制

缺血性心脏挛缩发生机制复杂，是多因素共同作用的结果，尚无统一定论。研究缺血性心脏挛缩发生发展机制有利于找到有效的防治方法，从而减少其发生。目前认为主要涉及以下几个方面。

1.1 钠-氢交换体(NHE)激活 NHE存在于所有真核细胞中，是对细胞内pH值及电解质起重要调节作用的一种跨膜蛋白，在人类及脊椎动物细胞目前共发现6种亚型，分别为NHE1－6，分布十分广泛。NHE1－4主要分布于细胞膜，NHE6则主要存在于线粒体膜。人类心肌组织中只发现NHE1和NHE6，以NHE1最为重要。NHE介导胞内H+与胞外Na+进行等分子比例跨膜交换，从而排出胞内H+，并导致胞内Na+升高。心搏骤停后心肌细胞缺血缺氧，发生无氧代谢，导致细胞内酸中毒，同时大量的细胞内H+激活NHE[3]。研究表明，在缺血再灌注损伤中，在心肌缺血期和再灌注早期，NHE的活性对细胞内钙超载及进一步细胞损伤的发生起重要作用[4]。

1.2 心肌钙离子超载加重 生理情况下，Na+/Ca2+交换蛋白(NCX)主要以正向转运模式将细胞内Ca2+转运至细胞外，它与肌质网和肌膜钙泵共同维持细胞静息状态下的低钙浓度。细胞内Na+含量明显升高时，会激活NCX的反向转运模式，导致大量Ca2+进入细胞，从而引起或加重心肌钙超载[5]。钙超载可活化钙依赖的巯基蛋白水解酶家族钙激活中性蛋白酶(calpain)，活化的calpain不仅可水解多种心肌蛋白质，引起收缩功能障碍，还可通过裂解活化Bid蛋白(Bcl-2家族中的促凋亡类蛋白，具有可被Caspase-8酶切调控，高效诱导细胞色素C从线粒体泄漏到胞质中的功能，从而在细胞凋亡中起重要作用)、诱导细胞色素C释放等方式促进心肌细胞凋亡[6]。此外，钙超载还可引起线粒体膜通透性转换孔(mPTP)开放，而线粒体对胞质Ca2+的重复摄取与释放，可诱发钙振荡以及心肌细胞间的钙离子增殖传播，最终触发心肌纤维过度收缩和再灌注性心律失常[7]。

1.3 线粒体相关通道 mPTP是由位于线粒体外膜的电位依赖性通道(VDAC)、线粒体内膜的腺苷酸移位酶(ANT)、线粒体基质的环孢素A结合蛋白D(CypD)及其他分子构成的一种复合结构[8]。mPTP的开放与许多因素有关，当细胞内钙超载，线粒体摄入的Ca2+超过其转运限度时会引起线粒体钙超载，从而触发线粒体mPTP开放[9]。另外，心搏骤停后，心肌细胞缺血缺氧，会出现细胞能量代谢障碍。研究表明，细胞能量代谢障碍先于mPTP的开放，而mPTP的开放会加剧能量代谢障碍，使心肌细胞酸中毒加重[10]。

以上各个方面是相辅相成、相互转化的，是一个恶性循环的链环，在研究预防策略时，可考虑从任一环节出发，切断循环链，以阻断缺血性心脏挛缩的进展。

2 缺血性心脏挛缩的病理进程

缺血性心脏挛缩目前尚无明确的病理分期，笔者依照心肺复苏时的复苏特点及效果将其分为两期，拟与同道共同探讨。

2.1 功能退化期 该期为心搏骤停初始时期，此时采取积极措施尚可逆转缺血性心脏挛缩。肖利民等[11]观察到心搏骤停初期即平均动脉压降至10mmHg时，实验大鼠的心脏颜色鲜红，圆润饱满，心房和心室仍有微弱收缩，心房收缩活动度及频率明显大于心室，此期尚无可见的心脏挛缩。按照心泵理论(心脏受胸骨与脊柱间的挤压力导致心室向前射血[12])和胸泵理论(Rudikoff等[13]在犬心搏骤停模型中发现胸壁按压时整个胸腔内的压力基本相同，在胸外动静脉系统有不同的压力传导，心泵与胸泵均可奏效)，即使是在心肺复苏早期，在心泵和胸泵的作用下，胸外心脏按压仍有泵血效果。随着心脏停搏时间延长，心脏体积逐渐缩小，左心室颜色由鲜红变为淡红，右心室也缩小，此时心肌顺应性下降，心脏主要发挥管道作用[11]。

2.2 病理挛缩期 此期是心搏骤停继续进展的时期，亦是缺血性心脏挛缩难以逆转的时期。Sorrell等[14]用磁共振方法对未经处理的室颤猪心脏进行观察发现，病理挛缩期发生于室颤后20～30min，此时心室厚度明显增加，心室容积明显缩小，且主要发生在左心室。在窒息法心搏骤停模型[11]中，病理挛缩期发生在心脏停搏后的4～6m in，此时心脏挛缩明显，心脏表面皱缩，出现暗红色血管，走向迂曲，由于左右心室挛缩不同步，心脏外形变得扭曲，心腔管道作用消失。在病理挛缩期，血流通过严重受阻，胸外心脏按压的心泵或胸泵机制都无法发挥作用，因此延迟复苏时的胸外心脏按压只能产生极少量的血流甚至无血流。

3 缺血性心脏挛缩的预防及治疗

Takino等[15]在研究急诊开胸心脏按压的过程中发现，心搏骤停后心肌挛缩的发生与心肺复苏的结局密切相关，已经发生心肌挛缩的患者心肺复苏通常以失败告终。笔者亦认为缺血性心脏挛缩发生后难以逆转，应将重点放在科学有效的预防上，并总结出以下四点供同道参考。

3.1 阻断钙离子超载 阻断钙离子超载是从缺血性心脏挛缩发生的机制入手，通过拮抗引起钙超载的相关离子泵，达到减轻心肌细胞损伤的预防策略。目前认为缺血性心脏挛缩的发生机制可能为心搏骤停后心肌细胞缺血缺氧，发生无氧代谢，细胞内酸中毒，大量细胞内H+激活NHE[3]，导致Na+大量进入细胞内，Na+-K+泵因缺乏能量无法将细胞内的Na+转移至细胞外，从而形成细胞内Na+蓄积，引起Na+-Ca2+泵的反向激活，大量Ca2+进入细胞内形成Ca2+超载。如果肌质网的容量不足以容纳胞质蓄积的钙，或者因为缺乏能量而无法转运胞质中的钙离子，则会出现胞质内钙离子浓度持续增高。在心搏骤停早期胞质内Ca2+进行性升高的情况下，由于肌丝仍然保留有收缩能力，且随胞质内Ca2+浓度升高而过度收缩，使得心脏挛缩如石头般坚硬。Maczewski等[16]在离体鼠心脏研究中发现，采用NHE抑制剂Cariporide和Na+-Ca2+交换体(NCE)抑制剂KB-R7943，可明显抑制细胞内Ca2+聚集，同时也减少氧自由基的产生。阻断Ca2+超载，可以减弱心肌细胞损伤并改善心肌功能。

3.2 启动缺血预处理 启动缺血预处理(ischem ic preconditioning，IPC)是指采用一次短暂的缺血缺氧刺激使心肌细胞对随后发生的长时间缺血的耐受能力提高，使其在后续的长期缺血(或缺氧)中得到保护。预处理的保护作用具有时相性，包括预处理后即刻出现并持续2～3h的早期保护和预处理后12～24h再度出现并持续24～72h的延迟保护。研究表明，缺血预处理可通过抑制炎性反应发挥心肌保护作用；另外，缺血预处理时线粒体敏感的钾通道易于在后续的长期缺血中被激活开放，从而减少细胞钙超载，保护心肌收缩功能，减少心肌能量消耗[17]。Glenn等[18]证实缺血预处理可减轻心肌细胞钙超载，且在再灌注后更易恢复钙稳态。Lu等[19]在二尖瓣置换术中采用2轮3m in主动脉缺血和再灌注缺血预处理，明显减轻了心电图ST段抬高的程度和肌酸激酶(creatine kinase，CK)释放，且心肌收缩功能明显改善。可见，启动缺血预处理在缺血性心脏挛缩的预防中有积极意义。

3.3 适量使用肾上腺素 是指依据肾上腺素在心肺复苏时的药理学特点，遵循肾上腺素使用剂量与缺血性心脏挛缩发生率呈正相关的规律，准确把握肾上腺素剂量，以预防缺血性心脏挛缩的发生。肾上腺素作为目前临床心肺复苏的一线用药，其药理作用主要是通过对心脏及血管α、β受体的激动作用，使外周血管收缩，从而增加冠状动脉灌注压，增强心肌收缩力、兴奋性，加速传导，是强效的心脏兴奋药。但是，心肌代谢与心肌氧耗量的增加为缺血性心脏挛缩的发生埋下了隐患。孟庆义等[20]的研究表明，在窒息致心脏停搏大鼠模型中，肾上腺素可导致大鼠心脏硬度增加，且与其剂量密切相关，提示肾上腺素剂量较大时，心脏更容易过度收缩而致舒张障碍，这可能也是大剂量肾上腺素疗效不佳的原因之一。也有学者尝试将拮抗腺苷的药物氨茶碱用于心肺复苏[21]，并比较了其与肾上腺素对心肺复苏自主循环恢复率的影响，结果发现两者疗效无显著差异，肾上腺素较氨茶碱更易于导致缺血性心脏挛缩的发生，将两者合用于心肺复苏时，可产生互补以抵消其副作用[7]。适量采用肾上腺素以及寻求联合用药为缺血性心脏挛缩的预防提供了思路[22]。

3.4 保持体内亚低温 保持体内亚低温是指采用物理或药理学等方法，维系体内温度在32～34℃，化解心肌缺血缺氧时的氧供需失衡矛盾，是规避缺血性心脏挛缩发生的重要环节。亚低温在心肺复苏中的应用由来已久，能减轻脑水肿的形成，预防再灌注损伤对蛋白质合成环节的抑制，促进抑制细胞凋亡的蛋白合成，改善神经功能预后[23]。亚低温疗法还能减低心肺复苏后的心肌损伤，提高心搏骤停后心肺脑复苏的生存率，减少心搏骤停综合征的发生[24]。有研究表明，在室颤猪模型建立后如果长时程不给予除颤干预，亚低温可以延缓缺血性心脏挛缩的发生发展[25]。卢一等[26]发现，正常温度心肺复苏后患者心肌明显受损，心肌肌丝断裂，线粒体空泡样变、嵴断裂，而经低温处理后，心肌损伤程度明显减轻，可见心肌肌丝排列整齐，肌节清楚，线粒体电子密度偏高，但结构清晰。由于ATP主要在线粒体中产生，亚低温对线粒体的保护作用可限制心肌细胞ATP减少和酸中毒的发生，这也可能是其延缓缺血性心脏挛缩发生发展的机制所在。因此，亚低温在缺血性心脏挛缩预防方面的应用值得尝试。

4 结 语

由于缺血性心脏挛缩心搏骤停时心肌处于缺血挛缩的状态，传统的心脏按压方法失去用武之地[27]。有鉴于此，本文着重从预防缺血性心脏挛缩的角度切入，归结出阻断钙离子超载、启动缺血预处理、适量使用肾上腺素、保持体内亚低温的四位一体的防范缺血性心脏挛缩策略，力求最大限度降低缺血性心脏挛缩的发生率。当然，缺血性心脏挛缩作为心搏骤停的一种特殊类型[28]，无论是在基础研究还是临床救治方面，尚有诸多未知领域[29]，而从缺血性心脏挛缩发生的源头上进行干预，不失为一种防患于未然的重要举措。

志谢：感谢王娇、窦微微为本文的撰写收集并整理资料。

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Focus on ischemic cardiac contracture

WANG Li-xiang
Department of Emergency, General Hospital of Chinese People Armed Police Forces, Beijing 100039, China

Ischem ic contracture of the myocardium is a special type of sudden cardiac arrest.Once occurs, it is difficult to resuscitate with the traditional cardiopulmonary resuscitation.However, when it is prevented the very beginning, resuscitation might be successful.In this paper, we would discuss its pathogenesis and pathology, and athempt to formulate a strategy of prevention of ischemic cardiac contracture including blockage of Ca2+overloading, adopting ischem ic preconditioning, giving an optimal dose of epinephrine, and maintenance of a mild hypothermia.this proposition might serve as references for clinicians to combat this clinical problem.

cardiopulmonary resuscitation; ischem ic contracture of myocardium; ischem ic preconditioning; hypotherm ia, induced

R541

0577-7402(2014)02-0085-04

10.11855/j.issn.0577-7402.2014.02.01

2013-08-20；

2013-12-20)

(责任编辑：熊晓然)

This work was supported by the "Twelfth Five-year" Project of Military Medical Science and Technology (BWS11J077)

全军医学科技“十二五”课题(BWS11J077)

100039 北京 武警总医院急救医学中心(王立祥)