国产比伐卢定用于急性ST段抬高型心肌梗死患者急诊介入治疗术中的临床研究

孙婧， 田军，刘军翔，杨国红，李东霞， 赵季红，周欣， 姜铁民，李玉明

比伐卢定（ bivalirudin）是2000-12由美国食品与药品监督管理局（FDA）批准上市的直接凝血酶抑制剂之一，是一种合成的含20肽的凝血酶直接、特异、可逆抑制剂，通过直接与凝血酶结合，阻断凝血酶与底物的结合发挥作用。目前，比伐卢定在国外已经广泛应用于急性冠状动脉(冠脉)综合征患者急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术前和术中抗凝治疗[1,2]，并已逐渐应用于择期PCI的术中抗凝治疗[3]。与普通肝素相比，其抗凝疗效即预防缺血性事件相当，但其最大的优势在于出血副作用较少[4,5]。但国内相关研究较匮乏。本文报道国产注射用比伐卢定对急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者急诊介入治疗术中凝血功能的影响及安全性的评价。

1 对象和方法

研究对象：选取2013-01至2014-01我院收治的STEMI行急诊PCI患者75例，男41例 ，女34例。入选标准： ①年龄18～70岁，性别不限；②STEMI符合行急诊介入治疗条件者。 排除标准：①年龄＞70 岁或＜18 岁；②PCI前4 h内静脉注射过普通肝素、12 h内皮下注射过低分子肝素者或长期服用华法林治疗者；③ PCI前12 h内进行溶栓治疗者；④有出血倾向，包括3 个月内消化道出血、6个月内脑出血和3个月内脑梗死病史不宜行PCI术者；⑤严重粒细胞和血小板缺乏不宜行PCI术者或有肝素诱导的血小板减少症病史者；⑥ 严重高血压（血压＞ 180/110 mmHg，1 mmHg ＝ 0.133 kPa）且目前没有控制者；⑦ 肝肾功能指标高于正常值上限的1～5倍者（由心肌梗死所致的肝功能指标升高除外）；⑧近1 个月内有深部穿刺及大手术病史者；⑨有肝素类或生物制品过敏史者；⑩孕妇、哺乳期或有生育计划的女性患者。所有入选者均签署知情同意书，

研究方法：采用随机数字法将入选病例随机分为肝素组（n=35），比伐卢定组（n=40）。肝素组在PCI前静脉注射肝素钙（天津生物化学制药公司生产，规格：10 000U/支）130 U/kg，根据静脉注射5 min后监测激活全血凝固时间（ACT）的结果，若 ACT＜225 s，应再静脉注射肝素钙 3 000 U，若手术时间超过 1 h，则追加肝素钙 1 000 U。比伐卢定组在PCI前静脉注射国产比伐卢定（由信立泰公司提供，规格：25 mg/瓶）。0.75 mg/kg作为负荷剂量，立即持续静脉注射1.75 mg/（kg·h）至手术完，根据静脉注射5 min后检测激活的ACT结果，若ACT＜225 s，则需再静脉注射比伐卢定 0.3 mg/kg。

合并用药：①两组患者拨管后4 h，均常规使用皮下注射低分子肝素，连续5 d；②两组患者术前至少给予氯吡格雷300 mg/d及阿司匹林300 mg/d，PCI术后需常规服用阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d 最少 30 d。

疗效评价指标：①抗凝疗效：以导管室测定的ACT为衡量抗凝效果的标准，采用凝血功能测试仪（Medtronic，USA）测定ACT，分别在PCI前、注射比伐卢定或肝素后5 min、术后即刻、停药后30 min、1 h、2 h 各检测一次，要求术中 ACT ≥ 225 s。分别在术前、术后6、24、72 h检测活化部分凝血酶时间 (APTT)、凝血酶时间 (TT) 、凝血酶原时间（PT）和纤维蛋白原(FIB)。②PCI成功率定义为冠脉造影证实靶病变残余狭窄小于20%且术后24 h内无严重冠脉事件（死亡、急性心肌梗死、冠脉穿孔、心包填塞、无再流现象、分支闭塞、紧急外科冠脉旁路移植术）。③PCI术后30 d无心脏事件（死亡、心肌梗死、靶血管血运重建）生存率。

安全性评价指标：出血：参照比伐卢定在国外的上市研究REPLACE-2 的出血判断标准[6]，将出血分为术后24 h内和30 d内严重或轻度出血，严重出血定义为：大量出血或出血危及生命，如颅内出血、腹膜后出血，或出血使血红蛋白下降大于30 g/L（或红细胞压积下降幅度大于10%），或必须输血2 单位以上。轻度出血定义为：明显的出血（如肉眼血尿、呕吐鲜红色血液或呕吐物为咖啡色且隐血试验阳性、黑便且隐血试验阳性、穿刺部位血肿）并引起血红蛋白下降幅度介于20～30 g/L（或红细胞压积下降幅度小于10%）。

统计学方法：所有数据经SPSS 14.0统计软件处理，计量资料以均数±标准差表示。两组间比较采用t检验，率的比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者基线资料的比较：两组患者年龄、性别、体重、APTT、TT、PT、FIB、血小板计数等，差异均无统计学意义（P＞0.05）。表1

表1 两组患者基线资料的比较 （±s）

两组患者不同时间点的ACT变化的比较：用药后5 min测定的ACT：比伐卢定组40例患者ACT均＞225 s;肝素组有34例患者ACT＞225 s，肝素组有1例患者未能达到要求需要追加剂量。PCI术中两组均能维持 ACT ＞ 225 s。停药 30 min、1 h、2 h，比伐卢定组较肝素组的ACT均降低，差异有统计学意义 （P＜0.05）。图1

图1 两组患者不同时间点抗凝结果比较

两组患者术后凝血四项比较：监测两组术后凝血四项比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。表2

表2 两组患者术后凝血四项比较（s,±s）

两组患者PCI手术成功率及术后30 d无心脏事件生存率情况：比伐卢定组和肝素组PCI手术成功率均为100%，差异无统计学意义（P＞0.05）。比伐卢定组和肝素组PCI术后30 d无心脏事件生存率分别为100%和99.3%，差异无统计学意义（P＞0.05）。肝素组有1例患者围手术期发生猝死。

两组患者 PCI术后24h内出血情况：比伐卢定组轻度出血的发生率[0 （0例）]比肝素组轻度出血的发生率[11.43%（4例）]低，差异有统计学意义（P＜0.05）。肝素组有2例严重消化道出血，比伐卢定组无严重出血。

3 讨论

PCI开通心肌梗死相关冠脉（IRA）是治疗STEMI的有效治疗方法[1]。比伐卢定是用于PCI术中的一种抗凝药物，主要通过抑制IIa因子而发挥抗凝效果，由于其半衰期短，停药后抗凝作用很快消失，特别适用于各种需要短期高强度抗凝治疗的患者[2-7]。近年来国内外针对比伐卢定的抗凝作用先后完成一系列临床试验，如HORIZONS、REPLACE-2、ACUITY、PROTECT-TIMI-30等，证明该药可安全有效地用于经皮冠脉介入治疗、不稳定型心绞痛、心肌梗死溶栓辅助治疗，外周血管介入治疗、心肺移植手术及肾功能不全患者抗栓治疗[8-12]。本研究以接受急诊PCI的STEMI患者为研究对象，对比国产比伐卢定和肝素在急诊PCI术中的抗凝效果和对临床终点事件的影响，结果显示：国产比伐卢定在维持急诊PCI术中ACT在有效抗凝治疗范围内、保证手术成功率及30d无心脏事件生存率方面与肝素疗效相当，但出血发生率显著低于肝素，与国外类似研究的结论一致[5,6,13]。初步显示国产比伐卢定可以安全有效地应用于急诊PCI术中的抗凝治疗。分析比伐卢定减少出血事件的可能机制，① 抗凝作用可逆而短暂，既可灭活与纤维蛋白结合的凝血酶，也可灭活血中游离的凝血酶，正如本研究结果显示停止用药后比伐卢定组的ACT恢复得比肝素组更快。② 直接抑制凝血酶，不受血小板释放的代谢产物的影响。③ 比伐卢定不与血浆蛋白结合，抗凝效果个体之间差异较小。④ 不引起抗体介导的血小板减少症。在缺血事件风险大致相当的情况下，出血事件减少意味着改善预后、死亡率降低。特别是对于出血风险相对高的患者选择比伐卢定可能具有更大的优势，如发生出血，停药后凝血功能恢复的更快，更安全。

总之，本研究结果表明国产比伐卢定具有起效快、抗凝作用强，半衰期短，安全性高等优点，能满足急诊PCI围手术期的抗凝要求。因本研究尚在起步阶段，病例数不多，观察时间短，有待今后进一步大规模临床研究。

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