颈动脉最大斑块面积的进展速率与新发缺血性心血管事件的关系

王梦，谢高强，王浩，任福秀，梁立荣，赵连成，杨颖，解武祥，史平，武阳丰

斑块形成是动脉粥样硬化最具特征性的表现。基于超声测量的颈动脉斑块面积可以无创定量地反应动脉粥样硬化的负荷。有研究提示与已经广泛应用的颈动脉内中膜厚度相比，斑块面积是未来心血管风险的一个更强的预测因子[1]，也是疗效评价的一个更敏感的指标[2,3]。然而该指标的应用价值尚少有被深入系统地研究过。虽然基线斑块面积与心血管风险的关联已经被很多大型前瞻性队列研究所证实[4,5]，但斑块面积进展是否有临床相关性仍然缺乏直接证据。有研究报道斑块面积进展与心血管的传统危险因素存在关联[6]，但其是否可以预测心血管临床事件则少有报道。目前仅有的两项相关研究均来自西方人群[4,7]。中国大陆人群心血管疾病谱与西方人群不同，致病危险因素也有自己的特征。本研究利用一项在中国自然人群中开展的前瞻性队列研究的数据，考察了颈动脉最大斑块面积进展速率与新发缺血性心血管事件的关系，旨在为斑块面积指标作为心血管病风险评估和疗效评价的工具提供新的流行病学证据。

1 资料与方法

研究人群：本课题的研究人群来源于“中美心血管病和心肺疾病流行病学合作研究”中的石景山队列人群。对该人群及抽样方法的详细描述已经发表，此处不再赘述[8]。简言之，该队列人群分别于2002年、2005年、2007年、2010年和2012年被邀请参加颈动脉超声检查、心血管危险因素调查及急性心血管事件的随访。本研究利用其中至少有两次超声资料且第二次超声检查前没有发生过心血管事件的人作为研究对象，分析两次超声检查之间最大斑块面积进展速率与第二次检查之后新发缺血性心血管事件的关系。在有基线超声数据的1736名研究对象中，有161名仅参加了一次颈动脉超声检查，故首先从本研究中排除。余下有两次超声资料的研究对象共计1575名，包括：2002年（第一次）和2005年（第二次）均有超声资料的1000名，2002年和2007年均有超声资料的106名，以及2005年和2007年均有超声资料的469名。在这1575名研究对象中，又有71例在第二次超声检查之前已发生心血管事件，25名在第二次超声检查后完全失访，故进一步被研究排除，剩余1479名研究对象（也称纳入分析者）进入最后分析。该队列平均随访时间为6年共计8809人年，6年期间有96例研究对象发生了98例次缺血性心血管事件（78例新发缺血性脑卒中，20例新发冠状动脉事件）。缺血性心血管事件的发生率为10.9/1000人年。我们将没有纳入分析的257名研究对象（161+71+25）的基线资料与1479名纳入分析者进行了比较，以了解研究结果可能的偏性。阜外心血管病医院生物医学伦理委员会批准了2002年和2005年的随访和检查，北京大学生物医学伦理委员会批准了余下的所有随访和检查。所有的研究对象均获得书面知情同意。

传统心血管危险因素的测量：各次测量均遵循“中美心血管病和心肺疾病流行病学合作研究”的方案[8,9]。血压测量的工具为水银柱血压计，在右臂进行两次间隔至少30 s的连续测量读数，两次读数的平均值被用于分析。实验室检测项目包括空腹血糖（FBG）、血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等。清晨抽取空腹12 h静脉血标本进行检测，且所有的检测都在中心实验室完成。相关变量定义：①高血压：收缩压(SBP)≥ 140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压(DBP)≥90 mmHg，或调查前2周内正在服用降压药。②糖尿病：FBG≥7.0 mmol/L，或调查前一个月内正在接受胰岛素治疗或服用口服降糖药。③现吸烟状态：每天至少吸烟一支，且连续吸烟≥1年。④体重指数（BMI）=体重(kg)/身高(m2)。

颈动脉超声测量方案：两次检查采用统一的超声测量方案[10]。具体如下：待测对象取仰卧位，头后仰，并偏向检查侧对侧。探头置于被检血管相应体表走行区，由近心端至远侧进行连续扫查。斑块定义为局部内中膜增厚≥1.3 mm或局部隆起凸入管腔≥0.5 mm，检查范围包括双侧颈总动脉主干和颈动脉窦。斑块面积为血管纵切面图像上的最大面积。最大斑块面积的定义为左、右两侧颈总动脉和窦部4个血管段最大斑块的面积。颈动脉超声检查的重复性评价结果见文献[10-12]。

随访方案和事件定义：①各次随访采用统一的方案[9]。对于所有在问卷调查中自我报告的心血管事件，我们会进一步通过心血管事件登记表收集相关的诊断信息，包括症状、病史、心电图、心肌酶、脑部计算机断层摄影术（CT）等影像学检查或尸检报告等。对于资料不全者，调查员会联系患者所在医院对其病历进行摘录。如果研究对象死亡，其死亡证明会被查阅。对未能参加现场调查的研究对象，调查员会通过电话对其进行随访。事件的最终判定由独立的事件判定委员会根据所收集的资料，按照世界卫生组织（WHO） MONICA研究对冠状动脉事件和脑卒中的定义进行[13,14]。在2012年的随访中，我们利用了北京市心血管疾病监测系统作为事件收集的补充途径。该系统建立于2007年，收集了自2007-01-01起北京市除部队医院外的所有二级和三级医院的心血管住院病例。②冠状动脉事件包括确诊的心肌梗死和冠状动脉死亡。卒中事件定义为迅速出现的局部或整体的脑功能紊乱，症状持续24 h以上（除去手术或死亡带来的干扰），不包括短暂性脑缺血和静息性脑梗塞，以及由血液病、肿瘤或外伤造成的脑卒中。根据脑部CT结果，脑卒中可分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中。缺血性心血管事件（ICVD）由冠状动脉事件和缺血性脑卒中组成。所有的病例均为新发病例。如果同一个体发生多次事件，只有最先发生的事件会被纳入分析。

统计方法：为了了解样本的可能偏性，首先采用成组t检验（连续型变量）或Pearson卡方检验（分类变量）对未纳入分析者和纳入分析者进行基线特征的比较。由于最大斑块面积呈严重偏态分布，该指标的比较采用Wilcoxin秩和检验。相关分析采用Spearman等级相关。①最大斑块面积进展速率被定义为最大斑块面积的年平均增量：即（第二次超声检查时的最大斑块面积即第一次超声检查时的最大斑块面积）/两次测量的间隔年。②最大斑块面积进展速率随年龄（＜50岁者、50～59岁者、60～69岁者、≥70岁者）变化的趋势检验采用线性回归模型，男性、女性之间的比较采用Wilcoxin秩和检验。最大斑块面积进展速率与缺血性心血管事件的风险比（HR）采用Cox比例风险模型来估计。当最大斑块面积进展速率作为分类变量分析时，我们首先将整个人群按照基线有无斑块分为两组；在基线有斑块的人群中，我们又用其最大斑块面积进展速率的三分位数作为截点（-0.600 mm2/y和 3.245 mm2/y）将该人群进一步分成了三组。最终整个人群被划分为5组：①对照组：基线和复查两次检查均无斑块；②新发斑块组：仅在复查时有斑块，基线无斑块；③斑块逆转组：基线有斑块，且最大斑块面积进展速率＜-0.600 mm2/y；④斑块稳定组：基线有斑块，且最大斑块面积进展速率在-0.600 mm2/y至3.245 mm2/y之间；⑤斑块进展组：基线有斑块，且最大斑块面积进展速率≥3.245 mm2/y。所有统计分析采用SPSS20.0统计软件包进行，计量资料以（x±s）表示，双侧P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

基线特征比较：表1比较了1479名纳入分析者和257名未纳入分析者的基线特征。未纳入者的年龄、空腹血糖、收缩压、舒张压、最大斑块面积，以及男性和患高血压的比例均高于纳入分析者；未纳入者的高密度脂蛋白胆固醇水平低于纳入分析者，差异均有统计学意义（P均 ＜0.05）。其余指标两者比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 纳入分析者与未纳入分析者基线特征的比较（ ±s）

最大斑块面积进展速率的年龄、性别分布特征：在女性和全部人群中，最大斑块面积进展速率随年龄的增加而呈逐渐增大的趋势（趋势检验P＜0.001）。在男性中则不存在这种趋势（趋势检验P=0.096）。在小于70岁的各年龄段中，男性最大斑块面积进展速率均比女性大，但只有在50～59岁者和60～69岁者该差异有统计学意义（P=0.046和0.010）。在≥70岁者中，男性的最大斑块面积进展速率要小于女性，但差异无统计学意义。合并各年龄段后最大斑块面积进展速率男性大于女性（P=0.005）。表 2

最大斑块面积进展速率与缺血性心血管事件的风险比：无论是单因素分析还是调整年龄和性别后，当以基线和复查均无斑块即对照组作为参考时，新发斑块组、斑块逆转组、斑块稳定组，以及斑块进展组这4组发生缺血性心血管事件的风险均显著地高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；且随着新发斑块组、斑块逆转组、斑块稳定组、斑块进展组最大斑块面积进展速率组别的增大，缺血性心血管事件的发生率和风险比也在逐渐增加，该趋势在调整年龄和性别后仍然具有统计学意义（趋势检验P＜0.001）。表3

表2 最大斑块面积进展速率的年龄、性别分布特征（ ±s）

表3 最大斑块面积进展速率与缺血性心血管事件风险比(n=1479)

最大斑块面积进展速率与基线传统危险因素的相关分析：Spearman等级相关的结果显示最大斑块面积进展速率与基线总胆固醇、甘油三酯、空腹血糖以及收缩压均存在显著正相关，与现吸烟状态以及糖尿病和高血压病史也存在显著正相关（分别r=0.063, 0.072, 0.095, 0.108, 0.057, 0.123, 0.097，P均＜0.05）。最大斑块面积进展速率与基线最大斑块面积没有相关性（r=0.007，P=0.774）。

3 讨论

目前有两项研究对颈动脉斑块面积进展与未来心血管风险的关联进行了探讨。Spence等[4]的研究对1085名患有血管疾病的研究对象进行平均2.5年的随访发现，随访第一年内颈动脉斑块总面积相对于基线有进展者未来发生心血管事件（脑卒中、心肌梗死和血管死亡）的风险是斑块面积无变化者的2.1倍（95%可信区间1.2～3.6）。另一项研究对349名基线有斑块的患者进行平均3.17年的随访发现，斑块总面积的一年进展可以预测脑卒中、短暂性脑缺血和死亡的联合终点。不同斑块面积变化组（进展、稳定和逆转）的无病生存率有差异，该差异接近统计学显著水平（P=0.097）[7]。这两项研究选择的指标均为斑块总面积，且动脉粥样硬化的进展期均为一年。

关于颈动脉最大斑块面积进展与缺血性心血管事件关系，特别是平均年进展速率与心血管风险的关系的研究目前尚少见。本研究发现最大斑块面积进展速率可以预测缺血性心血管风险，且最大斑块面积进展速率与几乎所有的基线传统危险因素（血压、血糖、血脂、吸烟）均显著相关。该结果支持颈动脉斑块面积指标作为风险评估和疗效评价的工具用于临床实践。与上述两项研究相比，本研究的样本量大，随访周期长，研究人群为更广泛的自然人群而不是局限于住院患者，这些优势使得我们的研究结果更加确实和可信。本研究的另一发现是基线斑块有无对最大斑块面积进展速率与缺血性心血管风险关联的显著影响。同样是发生斑块进展，基线没有斑块，复查有斑块者发生缺血性心血管事件的风险要明显小于基线有斑块且斑块进一步进展者。这些结果还再次强调了预防斑块发生的重要性。值得注意的是，一旦斑块发生，研究对象发生缺血性心血管事件的风险就要高于从未有过斑块者，即使在后来的一段时间内斑块发生了回缩。这一结果提示我们要尽早地开始干预去预防斑块的发生。本研究有一些不足之处需要在此说明。首先，257名（14.8%）由于各种原因未进入最后分析。未纳入分析的研究对象较纳入分析的研究对象有着更高的心血管危险因素水平和更大的基线斑块面积。理论上未纳入分析者发生缺血性心血管事件的风险会更高，因此没有纳入这部分人可能会减弱最大斑块面积进展速率与缺血性心血管事件的关联。如果这部分人也被纳入分析，所观察到的关联很可能会更强。换句话说，未纳入此部分患者并不影响本文的结论。其次，我们在基线超声测量时未能对最大斑块进行标记，因此理论上有可能复查时的最大斑块与基线时的最大斑块不是同一斑块。一方面，据我们的实际经验，这种情况很少；另一方面，为了减少和避免可能错分带来的偏倚，我们采取了定性而非定量的分组方法。结果表明，与始终没有斑块发生组相比，发病风险在新发斑块组、斑块逆转组、斑块稳定组和斑块进展组逐步递增，完全符合生物学基础理论。这也反过来说明了本文所用的方法是恰当的。

（致谢：感谢所有参与本研究的研究对象；感谢首都医科大学附属北京安贞医院、北京市心肺血管疾病研究所赵冬教授提供了“北京市心血管疾病监测系统”的相关数据。）

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