合并心脏病的2型糖尿病患者胰岛素泵强化治疗初探

李肖珏，陈燕燕，巩秋红，安雅莉，张丽红，回园敕，沈晓霞，冯新星，王慧，李光伟

糖尿病是心血管疾病重要的危险因素。持续高血糖状态增加糖尿病患者大血管及微血管疾病的发生率和死亡率[1，2]。近年来国内外多项研究显示，对新诊断的无心血管基础疾病的2型糖尿病患者给予短期胰岛素泵强化治疗，可以迅速而有效地解除高糖毒性作用，降低血糖，改善胰岛β细胞功能，并能诱导出一定时间的病情缓解期，仅通过饮食及运动疗法即可维持血糖在良好的范围内，从而延缓糖尿病的进程[3]。胰岛素泵（又称持续皮下胰岛素输注，CSII）模拟生理性的胰岛素分泌模式，是一种行之有效的胰岛素强化治疗手段。本研究通过对22例合并心脏病史、短病程、无规律降糖治疗的2型糖尿病患者进行14天胰岛素泵强化治疗，旨在探讨心脏病背景下的2型糖尿病患者的早期治疗策略。

1 资料与方法

研究对象：2011-03至2013-08在我院内分泌科诊治、病程小于5年的2型糖尿病（1999年世界卫生组织标准）22例，年龄（48.15±9.80）岁，男女比例20:2，病程（19.12±17.07）月，谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体、胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛自身抗体（IAA）检测阴性，既往未行系统降糖治疗，无严重的肝肾功能损害，无糖尿病急、慢性并发症。患者一般资料和检验指标详见表1。

表1 患者一般资料和检验指标（ ±s）

22例患者中，有心绞痛病史但未行冠状动脉（冠脉）介入治疗患者3例，有心绞痛病史且已行冠脉支架置入术患者5例，陈旧性心肌梗死且已行冠脉支架置入术患者4例，心律失常患者4例（包括2例永久性心房颤动，已行华法林抗凝治疗，阵发性心房颤动1例，频发房性早搏1例，经药物治疗后无心房颤动或房性早搏发作），肥厚型心肌病史患者2例，肥厚型梗阻性心肌病史患者1例，扩张型心肌病史患者3例。心脏病病程大于6个月且病情平稳，冠心病者近6个月无心绞痛发作，肥厚型心肌病、扩张型心肌病者近6个月无心功能不全临床表现，超声心动图提示无心功能减低（射血分数＞50%）。

方法：所有患者入院后给予低盐低脂糖尿病饮食1天，次晨空腹抽血检测血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1C）、血脂、肝肾功能。以100g面粉制作成馒头行馒头餐试验，检测0、30、60、120分钟血清胰岛素和C肽。使用罗氏ACCU-CHEK spirit胰岛素泵，胰岛素类似物（赖脯胰岛素）治疗。日起始胰岛素总量=体重（kg）×0.5 U，胰岛素基础量和餐前大剂量各半，餐前追加量以1:1:1分布于三餐前。罗氏卓越型血糖仪监测全天9次指尖血糖（包括三餐前、三餐后2小时、晚睡前、0点、3点血糖）。以空腹血糖 ＜7 mmol/L、餐后 2 小时血糖 ＜10 mmol/L作为血糖控制目标，每天调整胰岛素基础量和餐前大剂量。在不引起严重低血糖的前提下（严重低血糖指需要旁人帮助，常有意识障碍，低血糖纠正后神经系统症状明显改善或消失）争取尽可能短的时间内使血糖达标。治疗期间严格饮食和运动治疗（日饮食热量按轻体力活动量25 kcal/kg计算，运动为三餐后60分钟开始步行30～40分钟），不加用口服降糖药物。在胰岛素泵治疗同时，继续原有心脏病药物治疗及降压、降脂治疗。治疗14天后停用胰岛素泵，单纯饮食和运动控制，次晨空腹重复前述检查。血糖控制不满意给予口服降糖药物治疗。

血清胰岛素用化学发光法测定（美国Siemens Healthcare Diagnostics试剂盒），批内差2.4%，批间差1.8%；血清C肽用化学发光法测定（美国Siemens Healthcare Diagnostics试剂盒 ），批内差 4.0%，批间差1.1%。血糖测定用葡萄糖氧化酶法测定（中生北控生物科技股份有限公司试剂盒），变异系数≤2%，批间差异≤3%；糖化血红蛋白测定使用免疫乳胶凝集抑制法（美国Siemens Healthcare Diagnostics试剂盒），批内差≤8%，批间差≤10%。尿微量白蛋白/肌酐（尿A/C）测定使用免疫比浊法 和 Benedict-Behre法（ 美 国 Siemens Healthcare Diagnostics试剂盒），批内差尿微量白蛋白≤7%，尿肌酐≤9%，批间差尿微量白蛋白≤10%，尿肌酐≤11%。

统计学方法：正态分布计量资料用x±s表示。非正态分布计数资料使用中位数和范围。胰岛β细胞功能评价使用胰岛β细胞功能指数（MBCI），MBCI=（FBG×FINS）/（PG2h+PG1h-2FBG）。胰岛素敏感性评价使用李-Bennett公式，即1/（FBG×FINS），IAI为其自然对数转换。FBG为空腹血清血糖，FINS为空腹血清胰岛素，PG1h为餐后1小时血糖，PG2h为餐后2小时血糖。正态分布资料的比较使用配对t检验。非正态分布资料的比较使用非参数秩和检验。所有统计学计算在SPSS for windows 17.0 软件包中完成。

2 结果

14天胰岛素泵治疗后，患者的体重、体重指数、收缩压、舒张压、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、尿微量白蛋白/尿肌酐、糖化血红蛋白与治疗前比较差异无统计学意义，甘油三脂较治疗前降低 [1.71（0.65～3.12 mmol/L） vs 2.40（0.71～16.17 mmol/L），P=0.032]，差异有统计学意义。治疗期间无一例严重低血糖事件发生。其中2例患者分别出现1次日间症状性低血糖，低血糖发作时快速血糖分别为 3.5 mmol/L、3.7 mmol/L（症状性低血糖：血糖≤3.9 mmol/L，且有低血糖症状），无夜间低血糖发生。心脏疾病无复发或加重。

胰岛素泵治疗后患者的血糖水平明显下降。馒头餐试验进食后0、30、60、120分钟治疗前、后血糖比较差异均有统计学意义（P＜0.001）。图1

图1 胰岛素泵强化治疗前、后血糖变化

胰岛素泵治疗前、后进行馒头餐试验，0分钟C肽、30分钟C肽较治疗前有所改善，但差异无统计学意义（P=0.406，P=0.054），而60分钟C肽、120分钟C肽较治疗前明显改善（P均=0.004），差异有统计学意义。表2

表2 胰岛素泵强化治疗前、后馒头餐试验中C肽变化

选择IAI评价胰岛素敏感性指标，胰岛素泵治疗前1/（FBG×FINS）为0.020±0.010，因其为非正态分布数据，自然对数转化后IAI=-1.89±0.29；治疗后1/（FBG×FINS）为0.030±0.029，自然对数转化后IAI=-1.70±0.31，治疗后胰岛素敏感性好于治疗前，差异有统计学意义（P=0.008）。而作为胰岛β细胞功能评价指标的MBCI差异无统计学 意 义 [治 疗 前 后 4.72（-117.55～18.16）vs 3.99（-2.14～12.46），P=0.876]，提示胰岛素泵治疗有助于改善胰岛素的敏感性。2型糖尿病合并心脏病患者中，不同心脏疾病类型患者经胰岛素泵强化治疗后IAI差异无统计学意义（P=0.263）。

经胰岛素泵治疗后，仅依靠饮食及规律运动即可控制血糖达标者5例（22.73%），其中肥厚型心肌病者2例，肥厚型梗阻性心肌病者1例，扩张型心肌病者1例，陈旧性心肌梗死（血运重建后）者1例，年龄（47.20±6.01）岁，病程3.0（0.3～36.0）月，HbA1C（10.74±2.25）%，体重指数（28.77±4.38）kg/m2。需继续使用药物者17例，其中二甲双胍者12例（54.55%），二肽基肽酶IV抑制剂2例（9.10%），胰高血糖素样肽-1类似物2例（9.10%），磺脲类药物1例（4.54%）。

平均随访（12.4±8.5）个月（1～28个月），5例停胰岛素泵后达到临床缓解的患者仍有4例未用任何降糖药物治疗，血糖控制良好，另1例因饮食控制差，血糖升高，于2个月后行胰岛素治疗。余17例维持口服降糖药物治疗，血糖控制良好。

3 讨论

高糖状态是心血管疾病的危险因素。来自亚洲的DECODA研究[4]表明校正空腹血糖影响后，餐后高血糖是全因死亡率、心血管死亡率的独立危险因素。而环太平洋地区（亚洲、澳大利亚、新西兰）的研究[5]显示空腹血糖是加重心血管疾病负担的决定性因素之一。既往已诊断心血管疾病，而后出现高糖状态，其糖代谢紊乱的发病机制可能与先糖尿病，后糖尿病相关大血管并发症比较更加复杂。SIRIUS研究[6]表明糖尿病较非糖尿病患者在冠状动脉病变部位发生再狭窄几率明显增高，控制血糖对已行冠状动脉支架治疗的患者至关重要。Corpus等[7]研究发现，糖化血红蛋白≤7.0%，可显著降低靶血管的重建、心绞痛复发率，并使冠状动脉支架置入术后的糖尿病患者的心血管病住院率下降。急性心肌梗死患者易合并反应性高血糖[8]， 而持续存在的高糖状态可能是冠心病患者急性心肌梗死后发生心力衰竭的独立危险因素[9]，让心血管疾病雪上加霜。良好的血糖有助于改善心血管疾病的病情。因此对于合并心脏病的2型糖尿病患者，降糖的治疗策略及血糖控制目标有待深入探讨。

近年来，对于无心脏病的初诊2型糖尿病患者，进行胰岛素泵治疗，是一项技术成熟、疗效确切、可改善长期预后的降糖方式。Jianping等[3]研究发现胰岛素泵治疗能快速缓解高糖毒性，改善早相胰岛素分泌水平，逆转胰岛β细胞功能，甚至赢得临床缓解期，仅单纯饮食控制及规律活动即可控制血糖，使患者长期获益。本研究与翁建平等结果相似，无论空腹还是餐后血糖均明显改善。糖负荷后胰岛素分泌能力有所恢复，且与杨兆军等[10]研究一致，发现短期胰岛素泵强化治疗可改善胰岛素敏感性。而Jianping等[3]研究无心脏病的初诊2型糖尿病患者，经胰岛素泵治疗后1年仍有51.2%的患者达临床缓解。而本研究仅5例（22.73%）患者停用降糖药物。治疗1年后随访，4例患者达临床缓解。研究结果存在巨大差距，原因可能与本研究入选病例数少，均非初诊，病程相对长，既往有心脏基础疾病有关。治疗中目标血糖值相对放宽，血糖达标时间延长，从而导致高糖毒性的缓解被减慢，血糖达标及平稳的时间被缩短，最终胰岛β细胞功能逆转程度有限。然而，尽管本研究临床缓解偏低，但为合并心脏病的短病程2型糖尿病患者开拓了新的治疗思路。UKPDS研究对入选的2729例新诊2型糖尿病患者给予强化降糖治疗，发现糖化血红蛋白每下降1%，糖尿病微血管并发症风险降低35%[11]。后续10年的随访研究证明早期良好的血糖控制，可进一步降低10年后心血管病的死亡率[12]，表明血糖的控制具有“记忆效应”。因此早期降糖，长期获益，为改善心脏基础疾病的2型糖尿病远期预后带来希望。

需警惕的是血糖控制并不是越严格越好。ACCORD、ADVANCE、VADT研究结果提出在强化治疗过程中，低血糖的发生率显著增加，强化降糖似乎不能显著降低心血管事件。严重低血糖事件势必会增加心血管不良事件的发生率。一次严重的医源性低血糖或由此引发的心血管事件，可能会抵消一生血糖维持在正常范围内所带来的益处，对患者预后产生严重不良影响。对有心脏疾病史的糖尿病患者来说，降糖治疗中既要保证有效性，还需兼顾安全性。

综上所述，对合并心脏病、短病程、高糖状态的2型糖尿病患者，可行短期胰岛素泵降糖。该治疗方法明显有助于缓解患者的高糖毒性，对延缓糖尿病进展有不同程度贡献。此外还减轻心脏病患者过多用药的负担，降低了大量降糖药物的副作用。在治疗过程中，血糖控制目标不宜过于严格，严密监测血糖以降低低血糖的发生率。本研究目前仅为治疗策略的初步探索，病例数偏少，且缺少相关大样本的研究数据作为参考，尚难以明确判定胰岛素泵的治疗时机、治疗时间、血糖目标值及长期预后。然而通过本研究证实短期胰岛素泵是一个行之有效的治疗策略。上述亟待解答的疑问有待于扩大样本量，更为深入的研究和探讨。

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