重组人脑利钠肽佐治老年急性失代偿期心力衰竭随机对照研究

王 婧，张 遥，高珊珊

(1. 白求恩国际和平医院，河北 石家庄 050000; 2. 石家庄机械化步兵学院门诊部，河北 石家庄 050000)

急性失代偿期心力衰竭(ADHF)是在原有不同基础心脏病基础上，由不同病理生理因素诱发出现的以心脏功能急性失代偿为主要表现的症候群，严重影响老年群体生活质量，并可危及生命。重组人脑利钠肽(rhBNP) 是一种通过DNA 重组技术合成的与内源性脑利钠肽有相同氨基酸序列和空间立体结构的生物制剂，研究表明，该药物具有扩血管、利尿、抑制交感神经兴奋等作用[1]。笔者近年来在常规治疗老年ADHF 基础上联合应用rhBNP，并进行了随机对照研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2012 年5 月至2014 年2 月，收治老年ADHF 患者112 例，其中男55 例，女57 例，年龄60 ～74 岁，平均(64.6 ±5.4)岁。纳入标准:年龄不小于60 岁，既往有心脏病史，纽约心脏病协会(NYHA)的心功能分级Ⅲ～Ⅳ级，左室射血分数(LVEF)＜40%。排除标准:肝肾功能异常、严重心瓣膜病、肥厚性心肌病、缩窄性心包炎、甲状腺功能亢进、肾动脉狭窄、恶性肿瘤患者。诊断标准依据《中国急性心力衰竭诊断和治疗指南》[2]和第7 版《内科学》[3]心衰标准。患者入院伴不同程度的呼吸困难、急促、心动过速、颈静脉充盈、踝部水肿、心脏杂音。患者入组后按随机数字表法分为治疗组54 例和对照组58 例，两组患者的一般资料比较见表1。

表1 两组患者的一般资料比较

1.2 治疗方案

两组患者入院后均予常规抗心衰治疗，主要药物有血管紧张素酶抑制剂或血管紧张素2 受体拮抗剂，正性肌力药物或磷酸二酯酶抑制剂，血管扩张剂，β-受体阻滞剂、利尿剂等，辅之氧疗。治疗组在此基础上加用rhBNP(成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字S20050033，规格为每支0.5 mg)，先以(1.5 ～2)μg/kg负荷剂量3 min 内静脉注射，随后以0.007 5 μg/(kg·min)连续静脉泵入72 h。抗心衰治疗期间监测血尿生化与肝肾功能，不良反应与并发症。

1.3 观察指标

理化指标:用心脏彩超测定两组患者入组前与治疗72 h 后左室收缩末径(LVSD)、LVEF;用免疫比浊法测定C 反应蛋白(CRP)含量;每日记录24 h 尿量。死亡者用末次监测数据代替。

临床疗效[4]:治疗7 d 后判定疗效，显效为胸痛、呼吸困难、水肿消失，心率正常，心功能改善2 级以上;有效为症状、体征缓解，心功能改善1 级;无效为症状、体征无改善或心功能改善不足1 级或恶化、甚至死亡。总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理

用Access 软件建库，并采用SPSS 17.0 统计软件进行统计学处理，定量指标比较采用u 检验，构成比数据的比较采用χ2检验或fisher 精确概率法，临床疗效构成比较采用Wilcoxon-W 秩和检验，α 取双侧检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 理化指标

治疗72 h 后，两组患者心功能明显改善，尿量增加，但治疗组与对照组分别有1 例(1.85%)、2 例(3.45%)死于终末心衰。治疗组治疗后LVSD 低于对照组，而LVEF 高于对照组，提示治疗组心功能改善情况优于对照组。治疗组24 h 尿量明显多于对照组，而CRP 水平则低于对照组，两者差异均有统计学意义(P ＜0.05)。见表2。

2.2 临床疗效

治疗7 d 后，两组呼吸困难、颈静脉充盈、水肿等均不同程度改善，治疗组显效率与总体有效率均高于对照组，且显效率差异有统计学意义(fisher 单侧检验P=0.041 ＜0.05)。见表3。

2.3 药品不良反应

治疗组有4 例出现体位性低血压，7 例主诉头痛，1 例主诉腹痛;2 例转氨酶轻度升高，血钾明显升高1 例。对照组出现低血压3 例，主诉头痛8 例;1 例转氨酶轻度升高，血钾升高2 例，血钾升高者予葡萄糖酸钙静脉滴注后好转。两组不良反应发生率(27.78%比24.14%)比较，差异无统计学意义(χ2=0.052，P =0.819)。

表2 两组患者治疗72 h 后心功能等理化指标对比(± s)

表2 两组患者治疗72 h 后心功能等理化指标对比(± s)

指标LVSD(mm)u 值P 值0.347 2.705 0.729 0.008治疗阶段治疗前72 h 后u 值P治疗前72 h 后u 值P治疗前72 h 后u 值P治疗前72 h 后u 值P治疗组(n=54)48.8±6.0 43.2±5.1 5.226＜0.01 38.1±4.3 49.4±5.2 12.306＜0.01 20.5±8.8 13.7±5.4 4.840＜0.01 1 262.5±92.5 1 816.4±120.5 26.794＜0.01对照组(n=58)49.2±6.2 45.8±4.9 3.277 0.01 38.5±4.5 46.0±4.8 8.681＜0.01 21.3±7.2 18.0±6.2 2.645＜0.01 1 232.7±86.4 1 632.1±102.8 22.651＜0.01- -- -LVEF(%)0.481 3.588 0.631＜0.01----CRP(mg/L)0.524 3.921 0.601＜0.01----24 h 尿量(mL)1.759 8.677 0.081＜0.01----

表3 两组患者治疗7 d 后临床疗效对比[例(%)]

3 讨论

ADHF 是慢性心衰的急性发作，心肌细胞胞质内钙离子浓度增加引起心肌细胞大量死亡，此时处于代偿期的心功能短时间急剧恶化，体循环和肺循环的容量与压力负荷突然升高，患者突然表现为血压上升，呼吸困难并呼吸频率、心率增加、肢体水肿等临床特征。在心衰的水肿期，细菌脂多糖或内毒素从胃肠道漏出，触发免疫炎性反应，可加重心肌损害与心衰过程[5]。研究证实，RAAS 内分泌系统长期过度激活是ADHF 发作的重要原因[6]，RAAS 的异常激活，很容易出现肾小球血管内皮细胞损伤和肾小球滤过率下降，导致肾功能损害。临床常规强心、利尿、扩血管、降压等疗法虽可明显降低心脏灌注压和增加心输出量，有效纠正血流动力学紊乱，但对过度激活的RAAS 系统无抑制作用，甚至还可能进一步激活神经内分泌系统[7]。

内源性脑利钠肽是由心室壁肌细胞等合成分泌的多肽类心脏激素，具有利尿、降压、抑制血管紧张素Ⅱ分泌等多种生物学功效，是RAAS 系统的天然阻滞激素[8]。在心衰发生过程中脑利钠肽(BNP)合成及分泌的增加，拮抗RAAS 引发的缩血管和体液潴留。rhBNP 是通过DNA 重组技术合成的与内源性BNP 有相同氨基酸序列和空间立体结构的生物制剂，rhBNP 抗心衰的作用:1)直接抑制RAAS 系统，扩张肾小球入球小动脉，收缩出球小动脉，增加肾小球滤过率，增强水钠排泄，减轻心脏前负荷。梁超等[9]研究重组人脑利钠肽对慢性心衰患者早期肾功能损害的治疗效果，结果治疗组尿微量蛋白、肾小球滤过率等指标均优于对照组，rhBNP 能有效保护肾功能，延缓慢性心衰的病程。2)通过增加激活鸟苷酸环化酶而使环磷酸鸟苷(CGMP)浓度增加，CGMP 作为第二信使能强有力地扩张容量血管，尤其是能明显扩张冠状动脉，改善心肌的微循环，减轻心脏后负荷[10]。Wang 等[11]通过rhBNP治疗急性心衰失代偿合并肺癌疗效的随机对照研究发现，7 d 后rhBNP 组较对照组肺动脉楔压、中心静脉压均降低，心衰症状与下肢水肿明显改善。3)rhBNP 能拮抗内皮素过度分泌引起的心肌细胞纤维化和炎性因子的表达，预防心室病理性重构[12]。

本研究治疗72 h 后，治疗组心脏收缩与射血功能改善程度优于对照组，同时治疗组24 h 尿量较对照组增加，说明rhBNP 有辅助利尿作用，能减轻患者心脏前负荷。CRP 是反应系统炎性标志物，在心衰、心肌梗死患者中表达水平明显增高，研究中治疗组治疗72 h 后CRP 指标明显低于对照组，也进一步印证rhBNP 的辅助抗炎作用。结合上述作用机制，治疗组显效率、总有效率分别较对照组提高了18.13%，6.51%。rhBNP 的主要不良反应体现在低血压，头痛、血钾升高，这与扩血管和利尿机制相关，临床综合用药过程中要注意监测患者的血压及电解质水平，防止不良事件发生。

本研究结果显示，在对ADHF 患者行常规抗心衰治疗基础上联合应用rhBNP，可有效改善心功能，提高临床疗效，同时能减轻肾功能损害，临床安全性较高，药品不良反应方面主要需警惕高血钾的出现。

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