儿童哮喘急性发作布地奈德+沙丁胺醇及甲泼尼龙疗效比较

陈晓锐，赵宏霞

儿童哮喘急性发作布地奈德+沙丁胺醇及甲泼尼龙疗效比较

陈晓锐，赵宏霞

目的 比较儿童哮喘急性发作时雾化吸入不同起始剂量布地奈德+沙丁胺醇及单独静滴甲泼尼龙的临床效果。方法 选取66例中重度哮喘急性发作的住院患儿，随机分成A(n=20)、B(n=22)和C(n=24)3个组，A组给予布地奈德+沙丁胺醇雾化吸入，布地奈德<4岁0.5 mg/次，≥4岁1 mg/次，沙丁胺醇2.5 mg/次，1/8 h，连用3 d后改为1/12 h；B组给予布地奈德+沙丁胺醇雾化吸入，布地奈德不管年龄大小1 mg/次，沙丁胺醇2.5 mg/次，1/8 h，连用3 d后减为布地奈德0.5 mg/次，1/12 h；C组静滴甲基强的松龙2 mg/kg，1/8 h，喘息缓解后停用，观察患儿入院后0、8、24、48、72 h临床症状评分,治疗后24 h血气分析,治疗前、治疗后7 d空腹血糖检测结果及不良反应。结果 3组均能有效改善哮喘急性发作症状，而B组和C组能更快地改善症状，尤其是在最初8 h和24 h，差异有统计学意义(P<0.05)，B组和C组比较差异无统计学意义，而48 h与72 h 3组间临床症状评分差异无统计学意义，治疗后24 h A组与B、C组血气分析改善情况差异有统计学意义(P<0.05)，B组和C组血气分析改善情况差异无统计学意义；空腹血糖A、B组治疗前、治疗后7 d差异无统计学意义，C组治疗前、治疗后7 d差异有统计学意义(P<0.05),不良反应发生率C组最高，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 对于中重度哮喘急性发作的患儿，高起始剂量布地奈德治疗能更快地控制症状，减少全身激素的使用量，降低全身不良反应，具备较好的安全性。

哮喘；不同剂量；布地奈德；吸入治疗；甲基强的松龙；空腹血糖；儿童

近年来，变态反应性疾病的发生在全世界不断增多，特别是哮喘。据预测，到2025年全世界哮喘人数将达到4亿，它已成为儿童时期常见的慢性气道炎性疾病[1，2]。哮喘大多是由于患儿接触变应原、急性呼吸道感染、运动、冷空气刺激等因素引起的急性呼吸障碍，反复急性发作会导致肺功能进行性损害，甚至危及生命。如何在哮喘急性发作时，尽快减轻喘息症状、缩短发作时间是治疗的关键。关于选择何种药物、起始剂量和治疗方案，以达到最佳临床疗效，目前仍存在争议。笔者比较哮喘患儿急性发作时氧气驱动雾化吸入不同起始剂量布地奈德和沙丁胺醇，以及单独静滴甲泼尼龙的临床效果。

1 对象与方法

1.1 对象 选择南方医科大学附属深圳妇幼保健院儿科2011-01至2012-03住院中重度哮喘急性发作的66例患儿，其中男34例，女32例，年龄1.6～11.4岁，平均(4.7±2.3)岁。中重度哮喘急性发作的诊断符合2008-10全国儿科哮喘防治协作组制定的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》标准[3]。患儿被随机分成A(n=20)、B(n=22)和C(n=24)三组，都有不同程度的面色苍白、口周发绀、呼吸心率加快等表现，入院2周前均无激素或白三烯抗剂使用史。各组间年龄、性别、病情程度比较差异无统计学意义。患儿家属均知情同意该项研究。

1.2 方法 患儿在自愿的情况下接受血气分析检测，并观察和记录患儿的临床症状情况。A组给予布地奈德+沙丁胺醇雾化吸入，布地奈德<4岁0.5 mg/次，≥4岁1 mg/次，沙丁胺醇2.5 mg/次，1/8 h，连用3 d后改为1/12 h；B组给予布地奈德+沙丁胺醇雾化吸入，布地奈德不管年龄大小1 mg/次，沙丁胺醇2.5 mg/次，1/8 h，连用3 d后减为布地奈德0.5 mg/次，1/12 h；C组静滴甲泼尼龙2 mg/kg，1/8 h，喘息缓解后停用，所有患儿均治疗3～7 d，雾化吸入结束后均清水漱口，住院期间根据患儿情况给予抗感染、止咳、补液、纠正酸碱平衡等对症治疗。

1.3 观察指标 患儿入院后0、8、24、48、72 h进行临床症状评分[4],治疗后24 h抽血行血气分析,治疗前和治疗后7 d行空腹血糖检测，并记录不良反应。

2 结 果

2.1 临床症状评分 3组均能有效改善哮喘急性发作症状，尤其是在最初8 h和24 h，B组和C组比A组能更快地改善症状，差异有统计学意义(P<0.05)，而48 h与72 h 3组间临床症状评分差异无统计学意义(表1)。

2.2 血气分析 治疗后24 h A组与B、C组血气分析改善情况比较，差异有统计学意义(P<0.05)，B组和C组血气分析改善情况差异无统计学意义(表2)。

表1 儿童哮喘急性发作时布地奈德+沙丁胺醇及甲泼尼龙治疗后临床症状评分的比较 ±s)

注：与A组比较，①P<0.05

表2 儿童哮喘急性发作布地奈德+沙丁胺醇及甲泼尼龙治疗24 h后血气分析情况 ±s)

注：与A组比较，①P<0.05

2.3 空腹血糖 治疗前A、B组患儿空腹血糖与治疗后7 d相比差异无统计学意义；治疗前C组患儿空腹血糖与治疗后7 d相比较,差异有统计学意义(P<0.05,表3)。

表3 儿童哮喘急性发作布地奈德+沙丁胺醇及甲泼尼龙 治疗前和治疗后7 d平均空腹血糖值比较 (mmol/L；±s)

2.4 随访观察 治疗后6个月内患儿哮喘再发次数，A组(3.29±1.22)次，B组(2.20±0.79)次，C组(2.46±0.79)次，A组分别与B、C组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，B、C组比较差异无统计学意义。

2.5 不良反应 治疗过程中，A组(2例)、B组(3例)并发鹅口疮，嘱其注意雾化后漱口，之后鹅口疮消失；A组、B组各1例雾化后有手抖动，停用沙丁胺醇后症状消失，无后遗症；C组发生2例消化道出血，停药经及时治疗后改善；4例有胃部不适，4例血糖升高，停药后缓解。A、B、C组不良反应率分别15.0%、18.2%、41.7%，其中C组发生率最高，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

2008年，我国哮喘诊治指南中指出，对于重症患儿急性发作，可加大吸入激素起始剂量[3]，早期吸入激动药+大剂量的糖皮质激素[1 mg/次，1/(6～8 h)]不仅可较快缓解喘息症状，而且可以减少全身激素的使用[4]。《全球哮喘防治创议——5岁及以下儿童哮喘诊断和管理策略》也指出，在治疗哮喘急性发作时，使用支气管舒张药联合高剂量糖皮质激素，比单用支气管舒张药能更有效地控制急性发作的症状[5]。

既往认为，糖皮质激素发挥抗炎作用主要是通过基因途径(胞内受体)和非基因途径(膜受体)启动，与胞内受体启动的基因途径比较，通过膜受体启动的非基因途径能快速起效[6]，但由于膜受体的数量和结合力均小于胞内受体，常需高剂量激素才能启动非基因途径[7，8]，这为哮喘急性发作时应用高剂量吸入激素提供理论依据。另外，有证据显示，吸入激素比全身激素更具有时间优势，前者用药后90～120 min 后起效，后者6～24 h起效，哮喘急性发作时能更快地缓解临床症状；并且由于吸入激素进入体内的激素的量与年龄相关，各年龄阶段婴幼儿潮气量不同，年龄越小，吸入肺内激素的量越小，其代谢也较年长儿快，因此无需计算吸入激素的量[9]。可见，即使大剂量吸入其安全性也很高。

哮喘急性发作时需要尽快解除气道平滑肌收缩痉挛和低氧血症，哮喘防治指南均明确指出：速效β受体激动药是任何年龄哮喘急性发作的首选治疗药物[5]。沙丁胺醇是β2受体激动药， 5 min内起效，疗效持续4～6 h，能及时缓解喘息症状[10]。此外，与糖皮质激素联用能提高β2受体的功能，同时抑制M受体功能，起到很好的协同作用，更好地舒张支气管，改善肺功能。国外多项研究发现，雾化吸入高剂量布地奈德能显著改善哮喘和慢性阻塞性肺疾病急性发作的临床症状评分、血气分析，改善患者的肺功能和缩短住院时间，其不良反应却较使用甲泼尼龙明显减少[11，12]；国内陆娇等[13]的研究显示，雾化吸入高剂量布地奈德联合特布他林更快地缓解哮喘临床症状。本研究也发现高剂量布地奈德联合沙丁胺醇(B组)对哮喘症状的控制在最初8、24 h显著，48 h后虽差异无统计学意义，但B组临床症状评分仍较常规剂量组(A组)少，同时与静脉滴注激素(C组)相比较，结果显示B、C组临床疗效相当。

孙丽娟等[14]一项在成人哮喘急性发作的研究中发现高剂量布地奈德治疗后3 d血气分析明显好转，与静滴激素组相比较，静滴激素组出现空腹血糖升高，血浆皮质醇浓度下降，这可能与儿童基础疾病少，药物代谢较成人快有关。本研究结果则显示，B组与A组比较，治疗24 h后就能明显改善血气分析，与C组效果一致。对比治疗前和治疗后7 h空腹血糖A、B组差异无统计学意义，C组差异有统计学意义，提示静滴激素对下丘脑-垂体-肾上腺功能轴仍有影响，但本实验未监测患儿血浆皮质醇浓度。

Pauwels等[15]和Burge等[16]认为，患者对吸入性激素的耐受性更好，与全身应用激素比较，肾上腺抑制、继发感染、高血糖、骨质疏松、股骨头坏死发生率要低得多。本实验也显示，不良反应发生率C组最高，严重程度最大；治疗后6个月内随访患儿哮喘再发次数A组与B、C组差异有统计学意义，B、C组比较差异无统计学意义。可见，雾化吸入高剂量布地奈德组较低剂量布地奈德组较快改善患儿哮喘急性发作的临床症状和缺氧状态，不良事件少；与静脉滴注甲泼尼龙组相比，对哮喘急性发作的临床疗效相当，远期哮喘再发次数无差异，但由于雾化吸入治疗时布地奈德进入气道和肺泡中约70%可吸收入血，并经肝脏代谢转化为无活性代谢产物，首关效应高(90%)，其全身不良反应特别是下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴抑制作用明显减少。同时，由于其高效而快速的抗炎作用，因而大大减少了其后可能的全身激素的使用，值得临床推广和应用。

[1] (CDC) CfDCaP. Vital signs: asthma prevalence, disease characteristics, and self-management education: United States, 2001-2009[J]. Morb Mortal Wkly Rep，2011, 60(17): 547-552.

[2] Moorman J E, Zahran H, Truman B I,etal. Current asthma prevalence: United States, 2006-2008[J]. Morb Mortal Wkly Rep，2011, 60(17): 84-86.

[3] 中华医学会儿科学分会呼吸学组《中华儿科杂志》编辑委员会．儿童支气管哮喘诊断与防治指南[J]．中华儿科杂志, 2008, 46( 10) : 745-753.

[4] 申昆玲，李云珠，李昌崇，等．糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识 [J]．临床儿科杂志，2011，29(1)：86-91．

[5] Pedersen S E, Hurd S S, Lemanske R F,etal. Global strategy for the diagnosis and management of asthma in children 5 years and younger[J]. Pediatric Pulmonology, 2011, 46(1): 1-17.

[6] Song J H，Buttgereit F．Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments [J]．Mol Cell Endocrinol，2006，246(1-2)：142-146

[7] Buttgeteit F，Da Silva J A，Boers M，etal．Standardised nomenclature for gtucocoaicoid dosages and glueecortieoid treatment regiments：current questions and tentative answers in daeumatology [J]．Ann Rheum Dis，2002，61(8)：718-722．

[8] Buttgereit F, Scheffold A．Rapid glucecortieoid effects oil immune cells [J]．Steroids，2002，67(6)：529-534．

[9] 洪建国. 儿童哮喘全身性糖皮质激素应用[J]. 中国实用儿科杂志, 2012, 27(11): 805-807.

[10] Alessandra C, Toledoa, Fernanda M,etal. Salbutamol improves markers of epithelial function in mice with chronic allergic pulmonary inflammation [J]. Respir Phyurobiol, 2011, 177(2): 155-161.

[11] Maltais F，Ostinelli J，Bourbeau J，etal．Comparison of nebulized budesonide and oral prednisolone with placebo in the treatment of actue exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease；a rail-domized controlled tria1[J]．Am J Respir Crit Care Med，2002，165(5)：698-703.

[12] Schramm C M，Carroll C L. Advances in treating acute asthma exacerbations in children [J]．Curr Opin Pediatr，2009，21(3)：326-332．

[13] 陆 娇, 鲍一笑, 王立波,等. 雾化吸入布地奈德治疗婴幼儿哮喘急性发作的多中心临床观察[J]. 中国小儿急救学，2012, 19(5): 477-480.

[14] 孙丽娟，岳慧萍，余春华. 雾化吸入不同剂量布地奈德与静脉用泼尼松龙治疗支气管哮喘的对比观察[J]. 中国实用医刊，2012, 39(1): 38-40.

[15] Pauwels R A, Lofdahl C G, Laitinen L A,etal．Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking[J]．N Engl J Med，1999, 340(25):1948-1953．

[16] Burge P S, Calverley P M, Jones P W，etal．On behalf of the ISOL-DE Study Investigator．Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOL-DE trial [J]. BM J, 2000，320(7245):1297-1303.

(2013-11-19收稿 2013-12-29修回)

(责任编辑 武建虎)

Clinical effect of different doses of nebulized budesonide inhalation and intravenous drip of methylprednisolone in treating young children with asthma exacerbations

CHEN Xiaorui and ZHAO Hongxia.

Department of Pediatrics, Shenzhen Maternity and Children Health Care Hospital Affiliated to Suthern Medical University, Shenzhen 518028, China

Objective To investigate the clinical effect of different initial doses of nebulized budesonide inhalation and salbutamol and a separate intravenous injection of methylprednisolone in young children with moderate to severe asthma exacerbations. Methods 66 child patients in this hospital suffering from moderate to severe acute asthma were randomly divided into three groups: group A (n=20), group B(n=22) and group C (n=24). Group A were given nebulized budesonide inhalation(0.5 mg each time for under 4 years old, 1mg each time for above 4 years old) and salbutamol(2.5 mg each time) every 8 h for 3 days and then they would be changed to every 12 h. Group B were treated with the same formula as that given to those above 4 years old in group A, with a slight difference in that on the forth day the dose of nebulized budesonide inhalation was reduced to 0.5 mg every 12 h. Group C were given intravenous injection of methylprednisolone, with the formula of 2 mg/kg and every 8 h for 3 d.It would stop using when breathing eased. The clinical symptom scores were made separately at 0, 8, 24, 48 and 72 hours after hospital treatment, blood gas analysis obtained 24 h after treatment，fasting plasma glucose was tested 7 days before and after treatment and adverse reactions were observed. Results Obvious alleviation of acute exacerbation of asthma symptoms was observed among three groups. There was dramatic alleviation occurred in the first 8 h and 24 h for group B/C, and there was statistically significant difference between group A and B/C (P<0.05). But the difference between group B and C was not significant. In 48 h and 72 h after treatment, the difference in score among three groups was not statistically significant. Further, in 24 hours after treatment differences in blood gas analysis among group A and B/C was statistically significant (P<0.05) while the difference in blood gas analysis between group B and C was not statistically significant. For fasting plasma tested after 7 days and before treatment, there was no statistically significant difference in group A and B while there was statistically significant difference in group C (P<0.05). Group C has the highest incidence of adverse reactions, and the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusions For moderate to severe acute asthma young children, high initial doses of nebulized budesonide inhalation can control symptoms in short time, reduce the amount of systemic corticosteroid and systemic adverse reactions.

asthma; different doses; budesonide;inhalation therapy; methylprednisolone; fasting plasma; children

陈晓锐，硕士，主治医师，E-mail： chenxiaorui1980@126.com

518028,南方医科大学附属深圳妇幼保健院儿科

赵宏霞，E-mail: zhx602@sohu.com

R562.65