发热、咳嗽、皮肤溃疡、腹泻

2014-07-19杨莹韵

协和医学杂志 2014年4期

关键词：烟酰胺烟酸缺乏症

杨莹韵，高柳，张昀，王强，孙钢

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院 1内科 3消化内科，北京 100730 中国医学科学院北京协和医学院 2阜外心血管病医院心内科，北京 100037

·协和内科大查房·

发热、咳嗽、皮肤溃疡、腹泻

杨莹韵1，高柳2，张昀1，王强3，孙钢3

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院1内科3消化内科，北京 100730 中国医学科学院北京协和医学院2阜外心血管病医院心内科，北京 100037

结核；烟酸缺乏症；异烟肼

病历摘要

患者，男性，29岁，因“发热、咳嗽1年余，皮肤溃疡5个月，腹泻1个月”于2014年3月6日入住北京协和医院。

现病史

患者自2012年秋出现发热、咳嗽，少量白痰，伴乏力、盗汗、纳差，2013年1月当地医院查胸部CT示“病灶钙化”，考虑“肺结核”，予中药及四联抗结核(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇)治疗，规律服药4个月，期间戒酒，症状好转。2013年5月起用药不规律(半年后完全停药)，并大量酗酒(白酒>250 g/d)，次月起出现多发口腔痛性溃疡，局部外敷“维生素B”等无好转。2013年10月出现双腋下及会阴部对称性皮肤溃疡，无疼痛、瘙痒、破溃出血等，体温大致正常，伴间断四肢麻木、无力、行走不稳，无活动受限、反应迟钝等。2014年2月初再次出现发热(具体不详)，伴腹泻，每天4～8次糊便至稀水样便，总量500～1500 ml不等，伴下腹阵发绞痛、里急后重，偶有黑便，伴心悸、乏力，无便血、大便恶臭，无明显咳嗽、咳痰。持续不缓解，于2014年2月18日外院住院治疗，期间皮肤溃疡加重，口舌、前臂、双手、腋窝、会阴部大片新发溃疡，伴高热，最高39.6 ℃，畏寒、寒战，曾出现烦躁、谵妄，随后出现意识丧失伴尿失禁，具体不详。便常规示便潜血(+)，满视野红白细胞；便病原学(-)，便球杆比正常。血常规示白细胞 8.94×109/L，中性粒细胞81.3%，血红蛋白 111 g/L，血小板 513×109/L。生化示血钾2.9 mmol/L，血清白蛋白33.9 g/L，血氨42 μmol/L；叶酸 1.32 ng/ml；血沉62～93 mm/h，超敏C反应蛋白30 mg/L；抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗SSA、抗SSB、抗双链DNA抗体(-)；CA19- 9 101 U/ml,CA125 59.9 U/ml,CA242 27 U/ml。胸片示左上肺多发结节状及团块状稍高密度影，密度不均，左肺门增大。腹盆CT示不全肠梗阻可能、盆腔少量积液。肠镜示全结肠节段性糜烂水肿，多发浅表溃疡形成，有肠腔狭窄、局部黏膜粗糙隆起。考虑“血管炎可能”，加用糖皮质激素治疗(静脉甲强龙40 mg/d×1 d→80 mg/d×7 d→40 mg/d)，皮肤黏膜溃疡及发热无好转，加用阿昔洛韦及万古霉素抗感染后体温有所下降，余症状同前。为进一步诊治收入本院内科。

自发病以来，精神、食欲差，小便无明显异常，平素每年3～4次口腔痛性溃疡，1～2 d即好转，脱发明显，否认光过敏、关节肿痛、双手雷诺现象等，近1个月来体重下降5 kg。

既往史

否认明确慢性病史，否认结核、肝炎等传染病史及接触史，否认食物药物过敏史。

个人史及家族史

吸烟1包/d×10年，饮白酒4～5两/d×3年，饮酒后常不进食,无明显挑食。家族史无特殊。

入院查体

体温36.8 ℃，呼吸18次/min，心率85次/min，血压 90/68 mm Hg，体重指数 15.2 kg/m2。营养状况差，消瘦，卧床。口腔、前臂、双手、腋窝、会阴部大片皮肤溃疡，部分表面结痂(图1)，散在色素沉着，全身皮肤黏膜未见苍白、黄染、出血点，无触痛。

左腋下可及1 cm×1 cm淋巴结1枚，活动度可，界清无压痛。心肺查体无特殊，腹软，无揉面感，未及包块，肠鸣音正常。脊柱四肢及各关节活动可，四肢肌肉萎缩，肌力IV级，右侧上肢及右踝10 cm以下刺觉下降，病理征(-)。肛诊无特殊。

图 1 患者入院时多发皮肤黏膜溃疡(部分已结痂)

诊治经过

入院后完善常规检查及评估，血常规示白细胞13.83×109/L，中性粒细胞78.1%，血红蛋白 96 g/L，血小板521×109/L，红细胞平均体积90.6 fl，红细胞平均血红蛋白浓度350 g/L；尿常规(-)。肝肾脂全示谷丙转氨酶43 U/L，白蛋白27 g/L，总胆红素6.1 μmol/L，肌酐31 μmol/L，尿素1.47 mmol/L，总胆固醇4.13 mmol/L，甘油三脂3.45 mmol/L，余正常。铁四项示血清铁 4.7 μmol/L，总铁结合力45.8 μmol/L，转铁蛋白饱和度 0.10，血清铁蛋白424 μg/L；血清叶酸>20 ng/ml，维生素 B12>1500 pg/ml(补充后)。血沉89～113 mm/h，超敏C反应蛋白8.75～10.5 mg/L，Ig及补体正常；血、尿免疫固定电泳、24 h尿轻链(-)；降钙素原、G试验(-)；EB病毒-DNA、巨细胞病毒-DNA、TORCH 10项(-)。免疫指标检测示抗核抗体、炎症性肠病自身抗体、抗可提取性核抗原等均阴性；结核菌素试验(+)，结核感染T细胞斑点试验(T.SPOT-TB)阳性，淋巴细胞培养+干扰素测定[MLC+IFN(A+B)]共32 SFC/106MC。便常规正常，便潜血(+)；多次查大便细菌、真菌涂片、抗酸染色、难辨梭菌毒素测定均(-)。胃镜提示慢性浅表性胃炎；结肠镜提示盲肠散在浅溃疡，覆白苔，横结肠近肝曲纵行连续线状溃疡；降结肠局部黏膜充血糜烂，见不规则浅溃疡，覆白苔(图2)；活检病理示结肠黏膜炎性渗出物、肉芽组织及急慢性炎，抗酸染色(-)。

考虑患者皮肤、全身(包括消化道)黏膜溃疡这一症状突出，入院后即请皮肤科、口腔科会诊，皮肤科考虑患者烟酸缺乏症可能，建议完善各系统评估并请营养科、神经科会诊协助诊治；口腔科建议沙利度胺、含漱液、重组牛碱性成纤维细胞生长因子(贝复济)等对症处理口腔溃疡。遂完善皮肤活检，病理提示表皮浅表结痂，棘层细胞内、细胞间水肿，真皮浅层较多慢性炎症细胞浸润(图3)，结合临床符合烟酸缺乏症。肌电图检查提示上下肢均存在周围神经源性损害，上下肢神经传导速度及交感神经皮肤反应(sympathetic skin response，SSR)均提示异常。请皮肤科、神经科、营养科随诊。结合患者病史、长期酗酒史及异烟肼使用史，考虑糙皮病(烟酸缺乏症)诊断可能性大，建议予烟酰胺治疗，急性症状缓解后可减量至皮损好转；病情好转后可长期过渡为富烟酸饮食；同时可加用维生素B1、复合维生素B、甲钴胺(弥可保)等营养神经治疗。

为评估患者是否有结核活动可能，胸部高分辨CT检查提示左肺上叶多发斑片、结节及条影，符合肺结核改变，较外院胸片加重。请呼吸内科、感染内科会诊，均考虑结核活动可能性大，建议加用四联抗结核治疗。

入院后确诊烟酸缺乏症，合并肺结核可能性大，停用激素，禁食水，予美沙拉嗪(艾迪莎)及肠外营养支持，根据相关科室意见补充烟酰胺及多种维生素治疗，患者口腔溃疡、腹痛、腹泻及皮损逐渐好转，2014年3月17日开始加用利福平0.45 g、每天1次、口服+乙胺丁醇0.75 g、每天1次、口服+利复星0.2 g、每天2次、口服+链霉素0.75 g、每天1次，肌肉注射四联抗结核治疗，体温正常。患者口腔溃疡及皮损逐渐愈合，腹痛、腹泻停止，四肢麻木症状较前好转，复查炎性指标(超敏C反应蛋白 0.89 mg/L, 血沉36 mm/h)较前明显下降，遂于3月27日出院，嘱患者门诊随诊。

图 2 结肠镜示多发浅溃疡

患者出院后继续口服烟酰胺片、补充多种维生素及四联抗结核治疗，2014年5月24日自行停用烟酰胺，再次出现少量口腔溃疡，外周皮损无明显变化，双上肢麻木症状好转，双下肢麻木症状仍有留存，致行走步态不稳，高热、腹泻等症状未再出现。2014年6月3日复查血常规基本正常，白细胞 6.81×109/L，中性粒细胞47.4%，血红蛋白141 g/L，血小板 352×109/L；肝肾功能正常；炎症指标超敏C反应蛋白9.73 mg/L,血沉25 mm/h,较前明显降低；皮肤黏膜病变明显改善(图4)；复查结肠镜示肠道溃疡基本恢复正常(图5)。

近年来随着人民生活水平的提高，烟酸缺乏症患病率明显降低，为提醒广大临床医生对烟酸缺乏症的关注，并讨论患者下一步抗结核用药方案和疗程以及患者目前临床主要症状周围神经病变的下一步治疗，特于2014年6月4日提请内科大查房。

讨论

消化内科王强医师

本例患者系青年男性，临床表现为慢性病程、多系统受累，包括(1)皮肤黏膜：皮肤溃疡伴干燥、皲裂以及突出的痛性口腔溃疡；(2)消化系统：病史1月余，临床以水样腹泻及一过性不全肠梗阻为特点，结肠镜提示结肠多发溃疡；(3)呼吸系统：影像学提示左肺上叶多发结节、斑片影；(4)神经系统：有周围神经损伤和自主神经损伤表现，包括周围神经炎、尿潴留和不全肠梗阻，此外还有谵妄精神症状；(5)全身炎性表现：高热和炎性指标明显升高。

图 3 皮肤活检病理 A.表皮浅表结痂(箭头)、棘层细胞内、细胞间水肿；B.空泡化细胞(箭头)、真皮浅层炎细胞浸润(圆圈)

图 4 随诊患者皮肤黏膜病变明显改善

图 5 复查结肠镜示肠道病变基本恢复正常

患者肺结核诊断相对较为明确，而消化系统症状，包括腹泻、结肠多发深溃疡且上覆明显白苔等，如进行诊断及鉴别诊断，需考虑(1)结核感染：患者发热、血沉增快，胸部CT结核表现及T.SPOT-TB阳性，考虑肺内结核表现较突出，消化道表现亦可用结核解释；但患者皮肤表现不典型，皮肤结核的溃疡增殖性表现应更为突出，且结核感染也很少出现明显的周围神经损伤，患者在比较规范地使用抗结核药物过程中仍出现发热、腹泻等疾病反复，为不支持点。肠结核在肠镜下的表现可以千变万化，但典型表现多为回盲部环形溃疡，并且溃疡周围增殖性病变较为明显。(2)炎性肠病：患者青年男性，主要表现为腹泻、肠道溃疡及不全肠梗阻，需要考虑炎性肠病，特别是克罗恩病，可解释其炎性指标升高、内镜下结肠溃疡及较多肠外全身临床表现，因克罗恩病可有多关节、皮肤和眼部受累表现。但克罗恩病更典型的皮肤表现为结节红斑和脓疽病样表现，本患者皮肤表现不典型；且克罗恩病神经系统受累较少见，尤其是周围神经受累更为罕见；此外，外院曾予足量激素治疗，但患者消化道症状却加重，为不支持点。(3)血管炎：患者青年男性、多系统受累，以口腔溃疡、消化道溃疡为突出表现，伴发热及炎性指标增高，神经系统损伤，肺内结节影，故需考虑血管炎可能。但本患者皮肤表现并非贝赫切特病典型表现，且肺内病变影像学性质更符合感染性病变，激素治疗后加重，均为不支持点。(4)淋巴瘤：患者肺内表现难以用淋巴瘤解释，且反复取结肠溃疡活检及皮肤活检均无病理提示。进一步回顾本例患者的临床表现及病程，患者有长期酗酒史、且酒后不进食、营养状况差、抗结核药物，尤其是异烟肼坚持服用10余月，因此除上述导致常见肠道溃疡的疾病鉴别外，还应该想到营养代谢因素所致的可能，如烟酸缺乏症，且皮损、腹泻和神经受损均可以此解释。得益于皮肤科会诊，在患者入院初期即考虑到结核感染的同时存在烟酸缺乏症，经戒酒、烟酰胺治疗，患者皮肤溃疡、腹泻症状等已有明确改善，周围神经受累仍有症状留存。下一步还需请呼吸科、营养科、感染科、神经科等相关科室共同讨论以下问题：患者肺部病变考虑结核，下一步治疗计划如何制定？抗结核药可能导致烟酸缺乏，下一步治疗药物如何选择、疗程如何确定？异烟肼为最常使用的抗结核药物之一，但临床应用该药时出现烟酸缺乏症似乎并不常见，导致本例患者烟酸缺乏症的罪魁祸首究竟是什么，今后在给予结核病患者异烟肼治疗时是否需常规补充维生素以避免烟酸缺乏症的发生？本例患者目前神经系统病变改善似乎不如皮肤、消化道病变明显，对于显著影响患者生活质量的周围神经病变的预后，该如何判断？

皮肤科王涛医师

烟酸缺乏症的典型皮损为日晒起病、曝光部位对称分布，界限清楚，瘙痒灼痛，逐渐变暗至皮损周围焦痂样表现，可有口角炎和舌炎、肛周糜烂、手足红斑。组织学因疾病阶段不同而异，皮肤病理提示角质层明显增厚、有角化不全和角化过度，颗粒层变薄、棘层细胞带状苍白变性和气球样变性，表皮色素增加，真皮血管周围慢性炎症细胞浸润，疾病更晚阶段可有棘层增厚。类似皮疹的鉴别诊断需考虑(1)坏死性游走性红斑：多出现在胰高血糖素瘤患者中，皮肤病理有较多空泡化细胞，提示表皮突然凋亡；(2)肠病性肢端皮炎：是一种常染色体隐性遗传病，婴幼儿起病，因锌吸收不良出现皮损，口周和臀部鲜红皮疹，坏死较为明显，病因诊断困难且有继发感染，死亡率接近50%。

本患者有皮损、腹泻、神经系统病变和饮酒及异烟肼使用史，其皮损相对干燥陈旧，但有颈部、臀部、双手掌、双肘部等着力点明显皮损，皮损外周部分焦痂样改变；皮肤病理提示有坏死结痂、角化过度、棘层增厚伴增生；取材焦痂处，炎细胞和空泡化细胞较多见，基底层有色素细胞及嗜色素细胞，符合烟酸缺乏症的典型皮肤表现和病理表现，诊断比较明确。外院曾诊断患者“血管炎”，从皮肤病变角度，并非典型血管炎的皮肤受累表现，后者多为深大溃疡或缺血性改变继发皮肤改变，且病理并不支持。

呼吸内科孙雪峰医师

本患者经抗结核治疗后在本院复查CT提示左上肺尖后段索条影及胸膜牵拉、下方有实变影及周围磨玻璃影、多发小叶中心型结节影，纵隔窗有部分钙化。虽然患者缺乏明确的病原学证据且T.SPOT-TB增高并不明显，但根据影像学表现非常符合典型结核的肺内表现，从本科角度支持结核诊断。我国常见的肺内结核表现包括：(1)实变、周围渗出；(2)树芽征或小叶中心结节，为支气管播散的表现；(3)血行播散结核，分布比较随机、局部分布均匀的粟粒样结节。本患者有活动性结核表现，包括实变影周围磨玻璃样改变和小结节，尤其是小叶中心型结节，提示结核活动，故建议抗结核治疗。

营养科李融融医师

烟酸缺乏症又名糙皮病，18世纪首次被描述，1914年发现其病因为维生素B3，即烟酸缺乏。烟酸主要从含有烟酸及其合成前体色氨酸的食物中摄入，含量较高的食物包括肉类、鱼类和谷物麸皮。烟酸在代谢利用过程中通过氨基化过程形成烟酰胺，烟酰胺作为辅基参与生成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide/nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NAD/NADP)等广泛参与三羧酸循环等氧化还原反应并提供能量。出现烟酸缺乏后，代谢需求较高的组织会首先受累，如皮肤、黏膜等。烟酸缺乏的原因包括食物缺乏、药物干扰烟酸代谢和长期慢性酒精中毒。本患者在规律抗结核过程中出现皮损和腹泻症状，兼有周围神经病，除前述消化系统本身疾病鉴别诊断外，结合患者长期酗酒史，需考虑烟酸缺乏症。此外，值得注意的是，长期慢性酒精中毒者在烟酸缺乏外，还可能出现其他B族维生素缺乏，包括维生素B1、B2、B6、叶酸等，缺乏维生素B6也可通过干扰烟酸合成利用通路，加重烟酸缺乏。这些维生素的缺乏往往出现不特异的皮肤和黏膜受损表现，其中维生素B2可能出现口腔生殖器综合征，表现为口腔和生殖器溃疡，维生素B1缺乏可以出现Wernicke脑病，其他B族维生素缺乏也可能出现临床表现各异的神经系统症状，缺乏特异性，包括周围神经病变、共济失调等。本例患者有烟酸缺乏，也不能除外合并其他维生素缺乏，故推荐加用复合维生素B。烟酸缺乏需用烟酸或烟酰胺替代，直接使用烟酸可能出现消化道不适、肝损害和外周血管扩张表现，烟酰胺不良反应相对较小，故更常使用，剂量为前3～4周每天300～500 mg, 症状好转后可维持每8～12小时50 mg口服，以达到症状完全缓解。此外，还可加用复合维生素B，嘱患者戒酒、避免日晒。

感染内科郭伏平医师

综合病史，考虑患者肺内结核可能性大，在抗结核过程中出现烟酸缺乏症表现，外院加用激素后再次出现结核活动迹象，除肺内有结核活动性表现外，尚有全身炎症活动表现，应继续抗结核治疗。关于异烟肼引起烟酸缺乏症的机制，烟酸经代谢后产生NAD，异烟肼和烟酸结构类似，可能会干扰烟酸代谢过程。此类病例国内外均有报道，万方数据库收录了2例，PubMed有16例且多集中在1990年以前。目前报道病例较少，可能与人群营养状况改善有关，但本患者因有进食较差、大量酗酒等危险因素，兼之出现了烟酸缺乏症的典型症状，考虑符合烟酸缺乏症，不除外与异烟肼使用有关，故入住本院后在积极抗结核治疗时，避免了再次使用异烟肼治疗，而选择了利福平、乙胺丁醇、利复星、链霉素四联抗痨治疗。

神经科牛靖雯医师

患者为青年男性、慢性病程，神经科方面主要临床表现为四肢麻木、行走不稳和尿潴留，大量饮酒病史和抗结核药服用史，神经系统查体：双上肢肘以下针刺觉减退及双踝关节以下音叉觉减退；肌电图提示运动神经传导基本正常，感觉神经传导波幅下降、速度尚可，以轴索损害为主；SSR波形较差，反映自主神经受累。定位诊断考虑周围神经轴索损害，主要累及感觉神经纤维以及自主神经受累。感觉神经纤维轴索损害的定性鉴别诊断应考虑(1)中毒：本患者无明确病史；(2)慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, CIDP)：本患者无运动神经纤维受累；(3)免疫相关：曾查抗核抗体及抗中性粒细胞胞质抗体，均(-)，外院曾考虑血管炎可能，但血管炎神经系统常见为多发单神经病变，且其他脏器目前暂无明确受累表现，故暂不考虑；(4)M蛋白相关：M蛋白相关筛查，均(-)；(5)糖尿病：无相关病史；(6)肿瘤：青年男性，无其他临床表现，暂不考虑。

本患者有明确的营养缺乏危险因素史(药物、酗酒)，故目前考虑营养代谢相关的周围神经病，同意营养科意见，尚不能确定本患者为单一营养缺乏，其他，如维生素B12和异烟肼导致的周围神经病均不能除外。烟酸缺乏症累及神经系统的更常见临床表现为高级智能减退，如痴呆等，周围神经病较为少见，但查阅文献，既往亦有报道烟酸缺乏症出现周围神经感觉纤维受累，故可以解释本患者情况。此外，异烟肼相关周围神经病，机制可能为异烟肼可抵抗维生素B6的作用，故可导致周围神经轴索退变，通常在异烟肼5 mg/kg，每天1次服用6个月后出现，主要表现为肢体远端烧灼感和麻木感，以下肢和感觉症状为主，服用异烟肼患者发生周围神经病的发生率>2%，故对于服用异烟肼的患者可予常规维生素B6口服，常规剂量为10 mg，每天1次，对于有危险因素者可予25 mg，每天1次。对于神经系统病变恢复，如果在出现症状最初几周内即停用异烟肼并予维生素B6口服，则神经系统病变大多可逆；但若不停药，则可能将无法逆转。此外，酒精本身有神经毒性，长期大量饮酒可引起轴索损害，但多出现在长期饮酒超过10年的患者中。本例患者大量饮酒年限不长，但正如以上科室医师意见，酗酒可导致烟酸摄取明显减低，为避免长期酗酒加重患者神经系统病变，故戒酒对患者意义重大。

消化内科孙钢医师

本患者为青年男性，有典型腹泻、皮疹、神经系统改变三联症状，有营养差、大量饮酒及异烟肼使用史，临床上考虑烟酸缺乏症可能。经皮肤科会诊，考虑符合烟酸缺乏症典型皮肤表现，确诊为烟酸缺乏症。针对患者可能的肺结核及烟酸缺乏症，经多科协作，调整了抗结核治疗方案，并且加用了烟酰胺及复合维生素治疗，病情得到好转。本患者诊治过程体会：对于消化科常见消化道溃疡、腹泻症状，需拓宽鉴别诊断思路，尤其是表现并不完全符合常见情况时，需考虑其他较为少见疾病的可能；对于患者出现的较为少见的肠外表现，如本患者较为突出的皮肤溃疡，应加以重视，必要时请相关科室协助诊治，可避免在诊断道路上多走弯路。烟酸缺乏症本身是可治疗的疾病，但因人民生活水平的提高，典型的烟酸缺乏症已较为少见，在经验不足的情况下容易误诊、漏诊并延误治疗。本患者因突出的多系统受累表现，外院曾考虑免疫系统疾病，但转至本院后经详细询问病史，患者有明确烟酸缺乏症危险因素，故考虑到了该诊断。希望通过本次大查房提醒广大内科同仁在对待每一例患者时，详细而全面的问诊、病史采集及查体是基本诊断之本，同时应拓宽鉴别诊断思路，提高对疾病的认识。