153例急性冠脉综合征患者二联抗血小板治疗的临床观察

靳 英，颜 伟，张蓝宁，马艳敏，杨 洁，李明阳，尹 彤

153例急性冠脉综合征患者二联抗血小板治疗的临床观察

靳 英，颜 伟，张蓝宁，马艳敏，杨 洁，李明阳，尹 彤

目的 观察急性冠脉综合征(ACS)长期应用二联抗血小板治疗中的心血管事件与出血风险。方法 自2011年9月1日～2012年9月1日连续募集在解放军总医院心血管研究所住院并明确诊断为ACS的患者168例，给予常规二联抗血小板(氯吡格雷+阿斯匹林)治疗，定期随访至1年，观察患者心血管事件与出血并发症。结果 随访153例，其中老年组87例，年轻组66例，均无严重出血事件发生。老年组出现轻微出血5例，心血管事件14例；年轻组轻微出血9例，心血管事件12例。ACS患者二联抗血小板治疗1年，老年人与年轻人两组之间比较，心血管事件与出血并发症的发生率相似(P>0.05 )。结论 老年ACS患者长期二联抗血小板治疗并未增加出血风险，用药相对安全。

急性冠脉综合征；二联；抗血小板；出血；心血管事件

临床上多个指南推荐急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者应用阿斯匹林与氯吡格雷二联抗血小板治疗，时间至少9个月～1年，以减少支架内血栓形成、再狭窄、原有冠脉病变加重等不良事件。抗血小板治疗对预防和治疗急性冠状动脉综合征的作用已完全得到确定，而在临床实际工作中，对老年患者出血问题的担忧成为决定用药时间的重要因素，目前关于二联抗血小板治疗的时间还有争议[1]。本研究拟通过对ACS患者进行二联抗血小板治疗预防血栓并随访，旨在探讨和评估老年人长期二联抗血小板治疗预防血栓的效果与出血风险，在抗血栓和防出血之间寻找平衡，为寻求临床最佳治疗方案提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 入选对象 募集2011年9月1日～2012年9月1日在解放军总医院心血管研究所住院的ACS患者。纳入标准：(1)汉族、性别不限；(2)诊断为ACS患者，包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死以及ST段抬高型心肌梗死；(3)入选前均未服用过氯吡格雷或噻氯匹啶，未静脉使用肝素；(4)自愿参加本研究并已签署书面知情同意书。排除标准：(1)已知有二联抗血小板治疗禁忌证；(2)慢性炎症性疾病；(3)服用甾体或非甾体抗炎药；(4)有活动性出血、出血体质、有出血倾向以及血液疾病；(5)近1个月内有深部穿刺和/或大手术病史(含眼科或脑科手术)；(6)可疑的主动脉夹层、心包炎和亚急性细菌性心内膜炎；(7)已知对研究药物或器械过敏者(普通肝素、阿斯匹林、氯吡格雷、不锈钢、造影剂等)或过敏体质者；(8)恶性肿瘤及严重肝、肾功能减退(胆红素>300 mmol/L、血清肌酐>176 μmol/L)、妊娠期和哺乳期妇女。共纳入168例患者，失访14例，因其他原因死亡1例，共随访153例，年龄35～88(65.6±11.0)岁，其中男98例，女55例；不稳定型心绞痛(UAP)135例，心肌梗死19例[非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)4例，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)15例]；并发高血压89例，糖尿病33例，高脂血症51例，心肌梗死史35例，脑卒中史30例。

1.2 治疗方法 所有患者均按病情需要给予硝酸酯类、β受体阻滞剂与ACEI/ARB等药物，并按病情需要行冠状动脉旁路移植术(CABG)或PTCA及药物洗脱支架治疗，常规进行阿斯匹林(100 mg/d)及氯吡格雷(75 mg/d)联合抗血小板治疗，持续时间≥1年。

1.3 观察指标 详细记录随访期间主要心血管事件及出血并发症。主要心血管事件包括心血管性死亡、心肌梗死、卒中、再次介入治疗(PCI)或冠状动脉旁路移植术及复发心绞痛。出血并发症包括严重出血和轻微出血，严重出血包括血红蛋白下降至50 g/L、颅内出血、引起严重低血压要求外科手术、致命性出血、输血4 U及以上，常见为上消化道大出血及脑出血；轻微出血是指除严重出血以外的其他出血情况，如皮肤瘀点、瘀斑、黑便，根据症状、体征及相关检查确诊。

1.4 随访 随访1年，采用电话、门诊和住院复查的随访方式；随访终点：脑卒中(包括缺血性脑卒中与出血性脑卒中)、心血管死亡、心肌梗死、支架内血栓形成、冠脉再狭窄。

2 结果

2.1 一般临床资料比较 以年龄≥65岁为老年人，将本研究中的患者划分为老年组[(70.4±7.0)岁]与年轻组[(50.5±6.1)岁]。两组比较，老年患者糖尿病比率、女性比率高，符合疾病发病规律。年轻患者吸烟比例明显高于老年患者，这可能是年轻ACS患者重要的危险因素。老年患者他汀类药物使用率明显低于年轻人，可能为医患双方对药物在老年人中副作用发生率增加的顾虑所致。非二氢吡啶类钙离子拮抗剂的使用率在老年人中明显高于年轻人，这可能是老年患者在合并高血压时联合用药中优先选择钙离子拮抗剂的缘故。上述差异均有统计学意义(P<0.05)，两组其余临床资料均无显著性差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般临床资料比较

注：与年轻组比较，①P<0.05

表2 心血管事件及出血并发症的比较(例)

2.2 随访结果 随访观察1年间，老年组中有2例死亡，原因分别为外伤及脑梗死，有12例失访；年轻组2例失访，总计随访153例。

全部随访患者无严重出血病例。老年组出现心血管事件14例，其中1例因脑梗死死亡，1例于术后15 d支架内血栓形成、发生心肌梗死；2例均为支架内再狭窄，分别发生于术后4个月及10个月，均因病情严重行再次PCI治疗；1例因其他冠脉出现严重狭窄而行PCI治疗；另有复发心绞痛7例。年轻组出现心血管事件11例，其中1例于7个月时出现其他冠脉狭窄而行介入治疗，1例于6个月时出现支架内血栓形成，1例于1个月时出现缺血性脑卒中，另有复发心绞痛8例。老年组出现轻微出血5例，年轻组9例，另有1例出现血小板下降，期间停氯吡格雷2个月后恢复用药，未再出现任何不良反应，两组所有心血管事件与出血并发症的发生率比较均无统计学差异(P>0.05，表2)。进一步将患者按是否氯吡格雷抵抗分为氯吡格雷抵抗组(CR组)与非抵抗组(NCR组)，所有心血管事件与出血事件比较，均无显著性差异(P>0.05)。

3 讨论

ACS是一组有关急性心肌缺血的临床表现的总称，目前临床上常用的抗血小板聚集药物为阿司匹林和氯吡格雷。多个研究[2-3]证实，在阿斯匹林基础上使用氯吡格雷可以使ACS的联合终点事件的发生率明显下降，因此，各大指南推荐ACS患者二联抗血小板治疗，以最大程度地预防血栓事件的发生。

在二联抗血小板治疗中，出血主要发生在第1年，如果第1年里未经历严重和中度出血的患者以后的出血风险相对减少[4]。随着年龄的增长，老年人比年轻人更容易发生出血事件。但临床针对老年ACS患者二联抗血小板治疗长期用药的有效性及安全性的研究较少，而且用药时间也并不完全一致。本研究对ACS患者给予二联抗血小板治疗后随访观察1年，期间两组均无严重出血病例，而轻微出血与心血管事件复合终点的发生率在两组间比较均无统计学差异(P>0.05)。因此，在临床实践中，我们可根据患者血栓形成和出血的风险高低，以1年为标志点并作为治疗期限是合理的。同时，将氯吡格雷抵抗定义为20 μmol/LADP诱导的血小板聚集率≥50%[5]，本研究结果显示，老年组与年轻组ACS患者间氯吡格雷抵抗的发生率相似(P>0.05)，两组间出血与心血管事件的发生率均无显著性差异(P>0.05)。表明老年患者长期二联治疗能显著抗血小板聚集而减少心血管事件的发生，可明显减少患者死亡、心肌梗死及血栓形成的发生率，且不增加出血风险，对于老年患者是安全有效的。

本研究结果表明，长期二联抗血小板治疗在降低老年ACS患者心血管事件发生率的同时，与年轻患者有着相似的出血风险。考虑到本研究中老年组糖尿病患者较多，可能与他汀类药物应用不充分有关，所以在降低老年ACS患者心血管事件发生率方面，相比年轻患者受益可能更多，上述事件的风险可能与氯吡格雷聚集率无明显相关。当然，本研究中患者人群偏少，而且没有按照危险分层进行分组，在下一步的研究中，我们将收集更大的样本量，对氯吡格雷的最佳负荷剂量和最佳给药时机、对二联抗血小板治疗的药物应用疗效及安全性进行深入的研究，以获得最佳的临床疗效，以期给较多的老年ACS患者带来福音。

[1] Valgimigli M,Campo G,Monti M,et al.Short- versus long-term duration of dual-antiplatelet therapy after coronary stening:a randomized multicenter trial[J].Circulation,2012,125(16):2015-26.

[2] Fox KA,Mehta SR,Peters R,et al.Benefits and risks of the com-bination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing surgical revascularization for non-ST-elevation acute coronary syndrome:the clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent ischemic events(CURE)trial[J].Circulation,2004,110(10):1202-1208.

[3] Steinhubl SR，Berger PD，Mann JT 3rd,et al.For the CREDO investigators.Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention：a randomized controlled trial[J].JAMA,2002,288(19):2411-2420.

[4] 孙荣莲,杨晋.老年患者PCI术后氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗临床疗效观察(附145例分析)[J].中国实用医刊,2013,40(19):35-37.

[5] Zhang L,Chen YM，Jin Y,et al.Genetic determinants of high on-treatment platelet reactivity in clopidogrel treated Chinese patients[J].Thromrombosis Research,2013,132：81-87.

Clinical observation on dual antiplatelet therapy in 154 cases of acute coronary syndrome

Jin Ying1,Yan Wei1,Zhang Lanning2,Ma Yanmin1,Yang Jie2,Li Mingyang1,Yin Tong2

1.Cadres' Ward,General Hospital of the Air Forces of PLA,Beijing,100142,China;2.Institute of Geriatric Angiocardiopathy,General Hospital of PLA,Beijing,100853,China

Objective To observe the cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome(ACS)who

long term dual antiplatelet therapy and to evaluate the risk of bleeding.Methods 168 patients with ACS who were hospitalized between September 2011 and September 2012 in the institute of geriatric cardiology of PLA General Hospital were selected and received the conventional dual antiplatelet therapy(clopidogrel + aspirin).The regular follow-up was made during the late one year.The patients' cardiovascular events and complications of bleeding were observed.Results 153 cases were followed up,including 87 cases in senile group and 66 ones in young group.There was no case of severe bleeding events.In the senile group,there were 5 cases of mild bleeding and 14 ones of cardiovascular events.In the young group,there were 9 cases of mild bleeding and 12 ones of cardiovascular events.The ACS patients had received the dual antiplatelet therapy for one year.The incidences of cardiovascular events and bleeding complications between the senile and the young group were the similar(P>0.05).Conclusions Long term dual antiplatelet therapy on senile ACS patients does not increase the risk of bleeding.The medication is relatively safe.

acute coronary syndrome;bigeminy;antiplatelet;bleeding;cardiovascular event

国家自然科学基金面上项目(81100215,30971259)；解放军总医院临床扶持基金(2012FC-TSYS-3042)

100142 北京，解放军空军总医院干部病房(靳 英，颜 伟，马艳敏，李明阳)；解放军总医院老年心血管病研究所(张蓝宁，杨 洁，尹 彤)

尹 彤，电话：010-66936782；E-mail：yintong2000@yahoo.com

R 541.4

A

1004-0188(2014)04-0352-04

10.3969/j.issn.1004-0188.2014.04.002

2014-01-23)