视神经脊髓炎患者水通道蛋白4抗体的临床观察

杨利杰 李红艳 范丹

视神经脊髓炎患者水通道蛋白4抗体的临床观察

杨利杰 李红艳 范丹

目的 观察水通道蛋白4(AQP4)抗体在视神经脊髓炎(NMO)、多发性硬化(MS)及其他神经系统疾病中的灵敏度和特异性。方法 用间接免疫荧光法检测90例NMO、MS及其他神经系统疾病患者AQP4抗体, 探讨AQP4抗体的诊断及鉴别诊断价值。结果 视神经脊髓炎患者中AQP4抗体阳性70%, 特异性达91%。AQP4滴度在NMO, MS及其他神经科疾病患者中差异有统计学意义(P＜0.05)。结论 AQP4抗体在诊断、鉴别诊断NMO, MS及其他神经系统疾病中有很高的应用价值。

水通道蛋白；视神经脊髓炎；多发性硬化

视神经脊髓炎(Neuromyelitis optica, NMO)是主要累及视神经和脊髓的特发性炎性脱髓鞘和致坏死性疾病。好发于年轻女性, 男性亦可患病, 青少年较少见。可致盲和偏瘫［1］。多发性硬化(multiple sclerosis, MS) 是一种中枢神经系统的获得性炎性髓鞘性疾病。病因和发病机制尚不明。目前认为在易感人群中的一种或多种感染因素激发机体的自身免疫过程,出现继发少突神经胶质细胞感染和坏死而发病。遗传和环境因素也起重要作用。过去, 视神经脊髓炎曾被认为是多发性硬化的一个亚型。近几年, 在视神经脊髓炎患者体内发现了水通道蛋白4抗体, 人们逐渐认识到视神经脊髓炎是有别于多发性硬化的自身抗体介导的免疫性疾病［2］。AQP4抗体在诊断和鉴别诊断NMO、MS和其他神经系统疾病具有重要的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集本院2009年9月～2011年10月2年间90例患者的临床资料和血清。入选患者符合以下诊断标准：23例视神经脊髓炎患者按照2006年的NMO诊断标准。57例经典的多发性硬化患者在排除了NMO的前提下, 均符合2005年的MS诊断标准。11例神经系统其他疾病对照组包括：吉兰-巴雷综合征4例, 脑梗死3例, 病毒性脑炎2例,颈椎病2例。所有患者均符合各自的诊断标准。

1.2统计学方法 采用SPSS11.0统计学软件统计学分析。采用χ2或Fisher精确检验分析技术资料, 组间比较采用方差分析。P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

患者AQP4抗体的灵敏度、特异性和滴度分析：在研究中, 阳性标本滴度确定按照1:1000作为阳性最大值, 阳性滴度最小值64×作为界值。按照界定标准(1:64), 23例NMO患者中有17(73.9%)例为阳性。NMO患者抗体检出的灵敏度为70%, 特异性为91%。而57例MS患者中有5(8.7%)例阳性。其他神经系统疾病对照组中没有检出AQP4抗体阳性。AQP4抗体在NMO、MS组中差异有统计学意义(P＜0.05),见图1。

图1 90例患者AQP4抗体的灵敏度、特异性和滴度分析

3 讨论

NMO是一种致坏死性的自身免疫性疾病, 病因及确切发病机制不明, 有可能与HIV、传染性单核细胞增多症、登革热等病毒感染及肺炎支原体、结核杆菌感染相关。视神经脊髓炎的遗传因素不明, 多无家族史。免疫病理研究发现,在早期活动性病灶的血管周围有免疫球蛋白(IgG和IgM)和补体活化产物的沉积, 提示体液机制参与了视神经脊髓炎发病过程。关于视神经脊髓炎是否为一独立疾病一直有争议, NMO与MS较显著的不同为NMO较少发生脑损伤, 尤其在疾病的早期［3］。近年来的研究也发现视神经脊髓炎的发病过程、血清学、神经影像学、免疫病理等方面的特点均与多发硬化有所不同。特别是NMO-IgG抗体的发现成为区分多发性硬化的一个重要指标。在NMO患者脑脊液和血清中也检出其他如抗核抗体、抗髓鞘少突胶质糖蛋白抗体［4,5］。这些自身抗体可通过Ⅲ型超敏反应参与疾病的复发过程［6］。

AQP家族是近年逐渐被发现和认识的一类水特异性膜内在蛋白, 有200多种水通道分布于动植物微生物中。目前,在脑内已发现AQP1, 3, 4, 5, 8, 9, 11等7种AQP。AQP4为主要在脑组织中表达的水通道蛋白, 它参与了脑缺血及脑水肿等病理生理过程。AQP4基因定位于染色体18q11.2与q12.1之间的连接处。AQP4是中枢神经系统发现最早的水通道蛋白, 分布于中枢胶质界膜、海马齿状回、小脑浦肯野细胞、脑微血管的细胞表面。它的极性分布特点提示AQP4对维持大脑水平衡起了很重要的作用, 是胶质细胞与脑脊液及血管间水调节、转运的结构基础。研究发现, NMO-IgG是视神经脊髓炎的特异标志性自身抗体, 能选择性与AQP4结合［7］。NMO-IgG的靶抗原被证实就是中枢系统主要的水通道蛋白4。推测说视神经脊髓炎脱髓鞘病变可能就是AQP4这种自身抗体所引起的［8］。

水通道蛋白4抗体的高灵敏性和特异性有助于NMO的诊断和鉴别诊断, 目前已成为NMO新的诊断标准中的一项［9］。本院的研究结果表明AQP4抗体在NMO、MS及其他神经系统疾病患者有明显的统计学差异, 大力支持了NMO-IgG的检测成为新的诊断标准的必要性。AQP4抗体作为一项支持诊断条件大大提高了诊断NMO的特异性。特别重要的是, 在LETM中, AQP4抗体是唯一具有很高特异性的能鉴别NMO和MS的一项指标。在过去, 人们常常认为脊髓炎(TM)是原发病的并发症, 不是独立的疾病实体。而当今认为长节段病灶的脊髓炎与AQP4抗体有关, 这提示作者在临床工作中如遇到MRI表现的脊髓病灶多于3个节段的长节段脊髓病灶患者, 需常规性地检测AQP4抗体, 以早期做出诊断指导治疗。

有学者认为AQP4抗体滴度和脊髓病灶长度有很强的正相关。在一些日本研究中, 有分析发现AQP4抗体与高的复发率呈正相关［10］。AQP4抗体阳性患者通常视力较差, 且容易出现视神经炎和脊髓炎的复发。现今AQP4抗体的检测已广泛地应用于临床, 应进一步将其作为复发性视神经炎和临床上伴有其他自身免疫疾病的脊髓炎和视神经炎的常规检查。

NMO-IgG及其特异性靶点AQP4的发现, 可能标志着视神经脊髓炎作为一种新的中枢神经系统自身免疫性离子通道病而独立于多发性硬化。AQP4抗体的发现在脱髓鞘疾病这个领域的研究中开辟了新视野, 本院的研究证实了AQP4抗体是鉴别和诊断NMO、MS和其他神经系统疾病的重要特异性标记物, 值得临床积极开展和应用。

［1］ Graber DJ, Levy M, Kerr D, et al.Neuromyelitis optica pathogenesis and aquaporin 4.J Neuroinflam, 2008,5(1):22

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［8］ Matiello M.(2007) Neuromyelitis optica.Curr.Opin.Neurol, 2000: 255-260.

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Clinical observation of aquaporin-4 antibody on patient with neruomyelitis optica

YANG Li-jie, LI Hong-yan, Fan Dan
Department of Neurology, Jiaozuo Second People's Hospital, Jiaozuo 454000, China

ObjectiveTo investigate the sensitivity and specificity of AQP4 antibody in patients with NMO, MS and other neurological diseases.Methods90 patients’ AQP4 antibody with NMO, MS and other nervous system diseases were investigate by indirect immunofluorescence, and explored the value of diagnosis and differential diagnosis.ResultsIn the study, the anti-AQP4 antibody seropositiivity in the NMO group was 70%, and the specificity was 91%.There were significant differences between the NMO, MS and other neurological diseases with respect to AQP4 antibody (P＜0.05).ConclusionAQP4 antibody is a sensitive and specific biomarker for diagnositic and discrimination between NMO, MS and other neurological diseases.

Aquaporin; Neuromyelitis optica; Multiple sclerosis

454000 河南焦作市第二人民医院神经内科