胃癌中HER-2蛋白的表达及其临床意义

张银华， 马晓梅， 赵 峰， 杨丽丽， 许新才

(新疆医科大学1附属肿瘤医院病理科， 2第一附属医院胃肠外科， 乌鲁木齐 830011)

胃癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，大多数患者在确诊时已属晚期并发生了多器官转移，5年生存率仅为10%～19%，整体预后差[1]。新疆是一个多民族地区，胃癌的发病情况也有一定的特点[2]。Schuell等[3]发现许多肿瘤的发生和转移都与特定癌基因或受体基因过表达导致的细胞过度增殖有关， HER-2在多种肿瘤中均有不同程度过表达，在肿瘤发生、发展及促转移中具有重要作用。由于人们对于胃癌扩散和转移的认识不足和缺乏标准的胃癌HER-2评价标准，因此胃癌中HER-2表达状态及与其临床病理因素的关系有较大争议。为进一步探讨胃癌中HER-2的表达及其临床意义，本研究采用免疫组织化学SP法检测75例胃癌组织中HER-2蛋白的表达情况,分析其与胃癌临床病理因素的关系及对胃癌患者生存率的影响。

1 材料与方法

1.1一般资料收集新疆医科大学附属肿瘤医院病理科2006年3月-2010年10月手术切除的胃癌标本75例，均经组织学确诊。其中男性50例，女性25例，年龄29～81岁，中位年龄59.6岁 ；汉族55例，少数民族20例(其中维吾尔族15例，回族1例，蒙古族1例，锡伯族1例，哈萨克族2例)；食管胃交界癌10例，胃体癌36例，胃窦癌27例，全胃癌2例；高分化腺癌2例，中分化腺癌44例，低分化腺癌29例；淋巴结转移44例，未转移31例；根椐2003年国际抗癌联盟(UICC) 和美国肿瘤联合会(AJCC) 联合制定的肿瘤临床分期(TNM分期)标准进行临床分期：TNMI、Ⅱ期32例，TNM Ⅲ、Ⅳ期43例。全部患者术前未行放化疗。

1.2方法75例胃癌标本均用10%的中性福尔马林固定，石蜡包埋，3～5 μm 切片，用免疫组织化学S-P法检测HER-2蛋白的表达情况。使用Ventana全自动免疫组织化学检测仪(Benchmark公司)、4B5试剂盒(Ventana公司)，以Ultra View Universal DAB 试剂盒检测胃癌石蜡标本中HER-2。胃癌中HER-2呈“U”型(侧膜和基底膜)不完整线性着色，结果判读使用修订的Hercept TestTM(Dako)评分标准：0级：无染色或<10%的细胞膜染色； 1+级：>10%的细胞膜较弱着色或细胞着色仅见于部分细胞膜； 2+级：>10%的细胞膜弱至中等、完整的或U型着色； 3+级：>10%的细胞膜强、完整的或U型着色。0级和1+级判为阴性， 2+级和3+级判为阳性，3+级为过表达。

1.3随访随访方式采用电话随访和门诊随访，随访时间从确诊胃癌手术之日开始计算至2010年12月，失访20例，有效随访55例，其中死亡14例。

1.4统计学处理采用SPSS13.0软件包进行数据处理和统计学分析，率的比较采用χ2检验，生存期分析采用Life-tables法，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1胃癌中HER-2表达情况胃癌中HER-2为0级和1+级者64例，约占85.33%(64/75)，为2+级者4例，约占5.33%(4/75)，为3+级者7例，约占9.33%(7/75)，即胃癌中HER-2阳性率为14.67%(11/75)，过表达率为9.33%(7/75)(图1-5)。

图1 胃中分化腺癌HE染色(×100) 图2 胃中分化腺癌HER-2(3+)(×100) 图3 胃低分化腺癌HE染色(×100)

2.2胃癌中HER-2的表达与临床病理因素的关系胃癌HER-2在不同Lauren分型、临床分期TNM中的表达差异有统计学意义(P<0.05)；在不同民族、年龄、性别、肿瘤的大小、组织学分级、肿瘤部位和淋巴结转移中的表达差异无统计学意义(P>0.05)。肠型胃癌中HER-2表达明显高于弥漫型和混合型胃癌； HER-2在临床TNM分期高的胃癌患者中表达显著(表1)。

2.3胃癌中HER-2的表达与生存时间的关系55例有完整随访记录的胃癌患者随访时间8.3～41.2个月，HER-2阳性9例，中位生存时间24.6个月；HER-2阴性46例，中位生存时间33.1 个月。HER-2阳性与阴性患者生存时间差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 胃癌中HER-2的表达与临床病理因素的关系

3 讨论

HER-2/neu是人类表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)家族的第2个成员，是原癌基因, 定位于人类染色体17q21上。通常在人类胎儿期表达, 仅在成人部分组织中低水平表达，是细胞增殖、生存、分化及迁移的重要调节者。许多肿瘤中均存在HER-2蛋白过表达，如乳腺癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌等，其中乳腺癌中HER-2基因扩增和/或HER-2蛋白的过表达率为20%～30%，且HER-2基因扩增和/或HER-2蛋白的过表达者预后不良，化疗或内分泌治疗反应性差。曲妥珠单抗是针对HER-2基因的靶向药物，临床已广泛应用于乳腺癌的治疗。

关于胃癌中HER-2的表达情况，文献报道有较大差异。王仰坤等[4]采用免疫组化法(IHC)检测胃癌中HER-2过表达率为43.3%；陈娟等[5]采用IHC检测胃癌中HER-2的阳性表达率为17.0%(132/775)，过表达率为11.35%(88/775)。本研究显示HER-2表达阳性率为14.67%(11/75)，过表达率为9.33%(7/75)，与陈娟等[5]报道的结果一致。HER-2检测结果的差异可能的原因：(1)研究人群入选条件不同；(2)HER-2检测方法和试剂不同；(3)HER-2评价标准不同。2011年中国《胃癌HER-2检测指南》[6]指出，目前HER-2检测方法主要有免疫组织化学法(IHC)、荧光原位杂交技术(FISH)、双色银染杂交技术(CISH), 其中IHC与FISH结果符合率较高。张馨燕等[7]也报道胃癌HER-2检测中IHC与FISH的符合率为91.6%。本研究采用IHC检测HER-2，符合HER-2检测要求，且实验室通过认证，病理医师通过培训考核，确保了胃癌HER-2判读的准确性。

本研究显示HER-2的表达与Lauren分型关系密切，在肠型胃癌表达达到23.8%(10/42)，明显高于弥漫型胃癌和混合型胃癌，这与奚文崎等[8]报道的结果一致。Sun等[9]报道肠型胃癌和弥漫型胃癌在流行病学、组织学、发病机理、临床预后和基因表型方面均有显著差别,特别是基因表型特征, 在胃癌前体阶段即表现出明显不同。肠型胃癌表现为多种腺体分化, 而弥漫型胃癌则表现为分化差、缺少腺体样结构。Tanner等[10]也发现于胃食管连接部近端5 cm和远端5 cm之间(即胃食管连接部)的胃癌发生率(24%)比发生于胃部的胃癌HER-2的阳性表达率(12%)高。武鸿美等[11]研究发现,HER-2的阳性表达与肿瘤的部位无关，本研究也未发现胃癌中HER-2过表达与肿瘤部位相关。本研究发现胃癌HER-2的表达与临床TNM分期相关，胃癌HER-2在临床TNM分期Ⅲ+Ⅳ期中的表达明显高于Ⅰ+Ⅱ期(P<0.05)，结果提示，HER-2阳性患者临床分期晚，浸润转移能力增强。有研究发现HER-2的表达与肿瘤浸润深度、淋巴结转移相关。Yu等[12]报道HER-2的表达与发病年龄、肿瘤大小、分化程度相关。本研究显示HER-2的表达与民族、年龄、性别、肿瘤的大小、组织学分级、肿瘤部位和淋巴结转移均无关。本组随访55例胃癌患者，预后分析显示HER-2阳性患者的生存率与HER-2阴性患者的生存率无差别，这与Barros-Silva等[13]和Grabsch等[14]报道结果相符。但Zhang等[15]研究发现,HER-2过表达组1年生存率为61.7%，对照组为71.2%，高水平的HER-2与生存期短相关。胃癌中HER-2的表达是否是判断预后的独立因素有待进一步研究。

综上所述，胃癌中HER-2有较高的表达，尤其对于肠型胃癌患者、临床分期晚的患者有一定的临床意义。胃癌HER-2检测阳性患者可进行靶向治疗，可提高患者的生存期，但胃癌HER-2的表达可能不影响患者的预后。

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