4－(5－芳基－1，3，4－噻二唑－2－基硫代)－2－三氟甲基噻吩并［2，3－d］嘧啶的合成

高 慧，宋新建

(湖北民族学院化学与环境工程学院，湖北恩施 445000)

噻吩并［2，3－d］嘧啶衍生物由于具有抗肿瘤、抗菌、抗炎等多种重要的药物活性［1－5］而倍受人们的重视.1，3，4－噻二唑类化合物也是一类重要的具有广谱生物活性的含氮杂环化合物［6－9］，在农药和医药领域有着广泛的应用.此外，由于氟原子的模拟效应、电子效应等特殊性质，含氟基团(尤其是三氟甲基)的引入有时可使化合物的生物活性倍增，且近些年来公认含氟化合物的毒性更低［10－13］.鉴于目前含三氟甲基(CF3)及1，3，4－噻二唑环的噻吩并［2，3－d］嘧啶类衍生物鲜见文献报道，本文通过 2－三氟甲基－4－氯噻吩并［2，3－d］嘧啶与5－芳基－1，3，4－噻二唑－2－硫醇发生亲核取代反应，合成出四种未见文献报道的噻吩并［2，3－d］嘧啶类含氟衍生物，并用红外光谱、核磁共振氢谱和元素分析进行了表征，其合成路线如图1所示.

图1 目标化合物(Va～d)的合成路线Fig.1 The synthetic procedure of the title compounds Va～ d

1 实验部分

1.1 主要仪器和试剂

NEXUS 470型傅立叶红外光谱仪(KBr压片);Varian Unity Inova－600型超导核磁共振仪(TMS为内标，DMSO－d6为溶剂);Vario EL III CHNSO型元素分析仪;X4型显微熔点测定仪(温度未经校正).所用药品均为分析纯或化学纯试剂.取代苯甲酰肼(I)和2－三氟甲基－4－氯噻吩并［2，3－d］嘧啶(IV)分别按文献［14－15］方法合成.

1.2 5－芳基－1，3，4－噻二唑－2－硫醇(III)的合成

在装有机械搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入6.17 g(0.11 mol)氢氧化钾和0.10 mol取代苯甲酰肼(I)，再加适量乙醇使之溶解.冰水浴下边搅拌边缓慢滴加8.37 g(0.11 mol)二硫化碳(约30 min加完)，使反应液的温度维持在25～30℃，有大量黄色固体析出，滴完后继续搅拌反应2～3 h，抽滤，用冷的丙酮洗3～4次，风干，即得取代苯甲酰肼基二硫代甲酸钾盐(II).再在冰盐浴下边搅拌边小心地分批将该钾盐加入到50 mL冷的98%浓硫酸中，加完后维持在0～5℃反应30 min，然后将反应液倒入碎冷中，收集固体，水洗，悬浮在水中用20%氢氧化钠溶液慢慢调节pH值为8～9，抽滤，滤液用醋酸酸化，收集固体用85%乙醇重结晶，即得纯品IIIa～d:

1.3 目标化合物(V)的合成

于反应瓶中加入 2 mmol 5－芳基－1，3，4－噻二唑－2－硫醇(III)、0.48 g(2 mmol)2－三氟甲基－4－氯噻吩并［2，3－d］嘧啶(IV)、10 mL无水乙腈和2～3滴三乙胺，回流反应2～3 h，TLC跟踪至反应结束［展开剂 ∶V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2∶1］.减压蒸去部分溶剂，抽滤，粗产品用DMF－乙醇重结晶得白色固体Va～d.

目标化合物的产率、熔点以及波谱分析数据如下:

4－［5－(4－溴苯基)－1，3，4－噻二唑－2－基硫代］－2－三氟甲基噻吩并［2，3－d］嘧啶(Va):收率 85%，m.p.189 ～190 ℃.1H NMR(600 MHz，DMSO－d6)，δ:8.42(d，J=6.0 Hz，1H，Thienyl H)，7.98(d，J=8.4 Hz，2H，Ar－H)，7.91(d，J=6.0 Hz，1H，Thienyl H)，7.85(d，J=8.4 Hz，2H，Ar－H).IR(KBr)v:1512(C=N)、1322、1138(CF3)cm－1.元素分析，C15H6BrF3N4S3，实验值(计算值，%):C 38.15(37.90)，H 1.08(1.27)，N 11.92(11.79).

4－［5－(2－甲氧基苯基)－1，3，4－噻二唑－2－基硫代］－2－三氟甲基噻吩并［2，3－d］嘧啶(Vb):收率78%，m.p.196 ～197 ℃.1H NMR(600 MHz，DMSO－d6)，δ:8.41(d，J=6.0 Hz，1H，Thienyl H)，7.90(d，J=6.0 Hz，1H，Thienyl H)，7.64 ～7.20(m，4H，Ar－H)，4.07(s，3H，OCH3).IR(KBr)v:1512(C=N)、1317、1138(CF3)cm－1.元素分析，C16H9F3N4OS3，实验值(计算值，%):C 44.91(45.06)，H 2.32(2.13)，N 12.95(13.14).

4－［5－(3－甲氧基苯基)－1，3，4－噻二唑－2－基硫代］－2－三氟甲基噻吩并［2，3－d］嘧啶(Vc):收率81%，m.p.192 ～193 ℃.1H NMR(600 MHz，DMSO－d6)，δ:8.42(d，J=6.0 Hz，1H，Thienyl H)，7.90(d，J=6.0 Hz，1H，Thienyl H)，7.55 ～7.21(m，4H，Ar－H)，3.87(s，3H，OCH3).IR(KBr)v:1518(C=N)、1317、1132(CF3)cm－1.元素分析，C16H9F3N4OS3，实验值(计算值，%):C 45.27(45.06)，H 2.30(2.13)，N 13.28(13.14).

4－［5－(4－甲氧基苯基)－1，3，4－噻二唑－2－基硫代］－2－三氟甲基噻吩并［2，3－d］嘧啶(Vd):收率84%，m.p.205 ～206 ℃.1H NMR(600 MHz，DMSO－d6)，δ:8.41(d，J=6.0 Hz，1H，Thienyl H)，7.98(d，J=8.4 Hz，2H，Ar－H)，7.89(d，J=6.0 Hz，1H，Thienyl H)，7.18(d，J=8.4 Hz，2H，Ar－H)，3.87(s，3H，OCH3).IR(KBr)v:1518(C=N)、1322、1138(CF3)cm－1.元素分析，C16H9F3N4OS3，实验值(计算值，%):C 44.95(45.06)，H 1.99(2.13)，N 12.97(13.14).

2 结果与讨论

2.1 合成方法

本文以芳酰肼与二硫化碳和氢氧化钾反应制备酰肼基二硫代甲酸盐(II)，反应温度应不超过30℃，因为在较高的温度下易生成副产物5－芳基－1，3，4－噁二唑－2－硫醇(见图2).酰肼基二硫代甲酸盐再在浓硫酸存在条件下关环得到中间体5－芳基－1，3，4－噻二唑－2－硫醇(III)，反应温度应控制在0～5℃，而且反应时间不宜太长，否则生成的硫醇易于进一步被氧化转化为二硫化物而降低产率.最后中间体(III)与2－三氟甲基－4－氯噻吩并［2，3－d］嘧啶在无水非质子溶剂中以三乙胺为缚酸剂条件下发生亲核取代反应制得目标化合物(V).

2.2 结构表征

IR谱中，在1320 cm－1和1130 cm－1附近分别出CF3的反对称和对称伸缩振动强吸收峰.在1H NMR谱中，两个噻吩质子的化学位移分别出现在8.40和7.90附近，呈现双峰，偶合常数为6.0 Hz，其它质子的化学位移均与理论值相符合.元素分析数据中，C、H和N元素含量的误差范围也都在0.3%以内.这些结果表明，所合成目标化合物的结构与预先设计的结构相一致.

图2 5－芳基－1，3，4－噻(噁)二唑－2－硫醇的合成路径Fig.2 The synthetic pathways of 5－aryl－1，3，4－thia(oxa)diazol－2－thiols

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