酮替芬联合舒利迭治疗支气管哮喘44例

聂川江，何文富，曾永保

（四川省宜宾市第一人民医院药剂科，四川 宜宾 644000）

支气管哮喘是一种由多种细胞因子介导，以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的变态反应性疾病[1]，临床治疗较为棘手。联合应用糖皮质激素（ICS）、长效 β2受体激动剂（LABA）和白三烯受体拮抗剂（LTRA）对哮喘有较好疗效[2]，但白三烯受体拮抗剂孟鲁司特等可能导致丘-斯二氏综合征（Churg-Strauss Syndrome），有引起血管外肉芽肿形成和全身坏死性血管炎，导致患者死亡的不良反应[3]。因此选择一种能替代孟鲁司特，且与ICS及LABA联用后安全有效的哮喘治疗药物具有重要意义。酮替芬作为常用的抗组胺、抗过敏口服药物，能有效抑制炎症介质的释放，与激素、茶碱、β2受体激动剂联用后能显著增强β2受体的敏感性和氨茶碱的支气管扩张作用[4]，预防内源性和外源性支气管哮喘的发作[5]。笔者以酮替芬联合舒利迭（沙美特罗替卡松粉吸入剂）治疗支气管哮喘，并与孟鲁司特联合舒利迭的治疗效果进行对比，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

依据中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制订的《支气管哮喘防治指南》标准[6]，选取2009年10月至2011年10月在我院呼吸内科就诊的支气管哮喘患者87例，纳入标准：支气管扩张试验阳性，即吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积（FEV1）增加12%以上，且FEV1增加绝对值大于200 mL；持续哮喘患者，FEV1占预计值的百分比不小于40%；2周内未全身应用糖皮质激素、未曾使用白三烯受体拮抗剂或β2受体激动剂；无肺结核、心脏病、妊娠及哺乳期、肝肾功能不全或其他严重的全身性疾病；能接受本对照试验并能配合完成整个治疗过程。其中男42例，女45例；年龄 18～59岁，病程 2～23年，平均（15．0±5．7）年。采用随机数字表法将患者分为治疗组和对照组，治疗组44例，其中轻度持续14例，中度持续16例，重度持续14例；对照组43例，其中轻度持续15例，中度持续15例，重度持续13例。两组患者的病程、年龄、性别构成等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治疗方法

治疗组予以吸入性糖皮质激素（ICS）和 β2受体激动剂（LABA）组成的复方制剂舒利迭干粉吸入剂（葛兰素史克制药有限公司，批号为 R594659，每吸 ／泡内含50 μg沙美特罗和250 μg丙酸氟替卡松）1吸／泡，每天2次，联合酮替芬片（重庆科瑞制药有限公司，批号为532003，规格为2 mg／片）1 mg，每天2次口服。对照组予以复方制剂舒利迭干粉吸入剂联合孟鲁司特钠片（默沙东制药有限公司，批号为 120237，规格为 10 mg／片）10 mg，每天1次口服。两组治疗观察时间均为12周。

1．3 观察指标与疗效判定标准

哮喘控制评价：采用美国胸科学会（ATS）报告的25分制哮喘控制测试表（ACT）进行哮喘控制测试[7]。若得分为25分则表明哮喘完全控制，生活不受哮喘所限制；得分20～24分表明哮喘已良好控制；得分20分以下表明哮喘未得到有效控制。

肺功能测定：两组研究对象均在接受治疗前后使用同一台肺功能仪，由同一位技师测定第1秒用力呼气容积占预计值的百分比（FEV1% ）和呼气流量峰值（PEF）。

药品不良反应 ／事件(ADR／ADE)观察：试验前制订可能发生的ADR／ADE急救预案，治疗过程中详细观察并记录两组患者胃肠道反应、肝肾功能、血脂、血糖、心电图、血尿常规等ADR情况，必要时及时处理。

1．4 统计学处理

采用 SPSS 13．0统计软件，计数资料采用 χ2检验，计量资料以±s表示，并采用 t检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者ACT评分、肺功能改善情况、PEF变化结果见表1。治疗组出现1例嗜睡，1例肝功能异常和1例声音嘶哑；对照组出现1例胃肠道反应，1例肝功能异常，1例皮疹和1例声音嘶哑。前述ADR／ADE经对症治疗后均获好转或缓解，两组患者均无其他严重ADR／ADE发生。治疗组与对照组的ADR／ADE发生率分别为 6．82%和 9．30%，差异无统计学意义，结果见表2。

表1 两组治疗前后ACT评分、肺功能、PEF比较（±s）

表1 两组治疗前后ACT评分、肺功能、PEF比较（±s）

注：与治疗前比较， P ＜0．05；与对照组治疗后比较， P ＜0．05。

组别 ACT评分比较(分) FEV1占预计值的百分比(%) PEF变化(L／min)治疗组对照组治疗前15．8 ± 3．7 16．1 ± 3．0治疗后24．3 ± 3．2 20．1 ± 3．8治疗前60．9 ± 2．8 59．7 ± 3．5治疗后81．2 ± 3．7 80．7 ± 3．1治疗前4．2 ± 0．5 3．9 ± 0．8治疗后6．9 ± 0．7 6．5 ± 0．5

表2 两组患者不良反应比较[例(%)]

3 讨论

支气管哮喘是呼吸系统的常见病、多发病，病因复杂，其主要机制[8]有：1）细胞免疫因素，过敏原刺激后诱导T细胞活化，嗜酸性粒细胞（EOS）活化聚集，IgE合成和效应细胞的释放增加，为气道慢性炎症的发生和结构重塑创造了条件；2）气道炎症因素，由EOS细胞、肥大细胞和T淋巴细胞参与的气道慢性炎症被认为是哮喘的本质，EOS细胞释放的白三烯和血小板活化因子（PAF）等炎性介质可导致支气管平滑肌收缩、微血管渗透和黏液腺分泌增加，进而加重气道炎症和反应性；3）气道重塑与气道高反应性，上述气道炎症进一步引起细胞外基质沉积、上皮下纤维化、平滑肌细胞增生和肥大，导致气道重塑，进而导致气流不可逆阻塞和持续的气道高反应性，这可能是慢性哮喘的重要病理基础；4）其他因素，细胞因子、细胞凋亡、血栓素、一氧化氮等也可能与支气管哮喘的发病有密切关联。

根据上述发病机制，有效的哮喘治疗方案关键在于抗炎、抗过敏治疗和解除支气管平滑肌痉挛。世界卫生组织推行的全球哮喘防治倡议（GINA），推荐吸入糖皮质激素（ICS）和长效β2受体激动剂（LABA）以增强疗效，该方案使支气管哮喘的治疗和控制水平有了很大提高。有报道在上述用药基础上联合应用白三烯受体拮抗剂（LTRA），如孟鲁司特等，取得了更好的疗效[9]。但孟鲁司特可能导致丘 -斯二氏综合征，虽然其发生率较低，成人约为10．7 ～ 13．0 ／百万[10]，但该药品不良反应病情凶险，预后不良，5年死亡率高达12% ～46%[11]。因此，选择一种与ICS及LABA联用后能有效治疗支气管哮喘，疗效与孟鲁司特一致或更好，且安全性更高的药物具有重要意义。酮替芬与糖皮质激素类、茶碱类、β2受体激动剂联用后，能显著增强其抗炎和抗过敏效应，也能增强β2受体的敏感性和氨茶碱的支气管扩张作用[4]，其作用途径可能与抑制前述变态免疫反应、抑制细胞钙离子内流，阻滞细胞去极化，稳定肥大细胞膜及嗜酸性粒细胞膜，从而抑制由嗜酸性粒细胞和中性粒细胞释放的组胺和其他过敏介质而发挥效应[12]。此外，酮替芬还可能通过抑制前述由IgE介导的过敏反应，发挥类固醇抗炎、抗过敏效应，降低气道炎症和气道高反应性而发挥治疗支气管哮喘的作用[13]。

本试验结果显示，虽然两组患者治疗后FEV1%和PEF均较治疗前有显著提高，但酮替芬联合舒利迭组能更好地提高哮喘控制测试评分，与孟鲁司特联合舒利迭组差异有统计学意义（P＜0．05）；而在 ADR／ADE方面，治疗组和对照组差异无统计学意义。结果表明，酮替芬联合舒利迭治疗支气管哮喘的综合疗效优于孟鲁司特联合舒利迭，且酮替芬安全性好，用药价格相对更低。但丘-斯二氏综合征是哮喘药物治疗者须高度警惕的综合征，为进一步提高支气管哮喘的治疗和控制水平，避免某些哮喘药物可能触发丘-斯二氏综合征，酮替芬联合舒利迭可能是治疗支气管哮喘更优化的治疗方案之一。

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