101例头孢吡肟不良反应中外文献分析

徐 兵

（江苏省连云港市第一人民医院药剂科，江苏 连云港 222001）

头孢吡肟（cefepime）为中国上市的首个第4代头孢菌素类药物，抗菌谱广，抗菌活性强，渗透性高，且对大多数β-内酰胺酶稳定[1]，临床主要用于各种严重的感染，如呼吸道感染、泌尿系统感染、胆道感染、败血症等，亦可用于粒细胞减少性发热的经验治疗[2]。随着头孢吡肟的广泛应用，其不良反应的报道亦日益增多，笔者对其所致的不良反应进行回顾性分析。

1 资料与方法

通过计算机检索PubMed、中国期刊全文数据库、万方数据库，检索时间从建库至2013年6月，中文检索词“头孢吡肟”“马斯平”“不良反应”，英文检索词“cefepime”“maxipime”“adverse reaction”。并逐篇查阅原文，剔除综述及重复病例报道和资料不全的文献，并对患者的年龄、性别、原患疾病、用药情况，不良反应发生时间、临床症状、处理措施、恢复时间和转归进行分析。

2 结果

2．1 资料情况

检索到符合要求的文献共74篇101例，其中国外报道21篇34例，国内报道53篇67例。

2．2 文献内容分析

2．2．1 患者情况

性别与年龄：101例患者中，男50例，女48例；年龄15～92岁，平均（60．56 ±17．64）岁，3 例性别和年龄不详。经统计学检验，不良反应发生率与患者性别无显著性差异。其中小于20岁的仅3例，占2．97%；而超过60岁的有56例，占55．45%。见表 1。

原患疾病：慢性肾功能不全62例，其中轻、中度肾功能不全9例，肾衰竭12例，尿毒症41例；肝硬化5例；冠心病、心功能不全8例；慢性阻塞性肺疾病5例；胆囊结石5例；肾病综合征出血热6例；胰腺炎3例；脾破裂2例；其他如水痘、痛风、急性阑尾炎、右下肢静脉曲张、骨髓移植术后各1例。

用药情况：给药剂量，正常给药剂量56例，超剂量给药32例，用量不详13例。给药途径，101例患者全部为静脉滴注给药。合并用药，有18例患者存在合并用药，其中合并使用抗真菌药4例（卡泊芬净、伏立康唑各1例，氟康唑2例），合并使用其他抗生素8例（万古霉素、阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素各2例）；其他合并用药为硝酸甘油3例，山莨菪碱2例，甲泼尼龙与琥珀酸钠1例。

表1 患者年龄与性别分布

2．2．2 不良反应情况

发生时间：神经系统的不良反应多在用药2 d后发生，占总数的 87．34% （69 ／79），平均发生时间为用药后 4．5 d；过敏性休克多发生在用药后10 min左右；其他系统的不良反应发生在用药后1～10 d。

反应类型：101例患者中，神经系统不良反应最多，详见表2。

表2 不良反应类型及其临床表现

处理措施及转归：所有患者在发生不良反应后采取了停药措施，并有76例患者进行了对症治疗，23例患者改用其他抗生素。发生神经毒性的79例患者经停药及对症治疗后，63例症状消失或缓解，平均时间为（2．77 ± 2．54）d。13 例患者因循环衰竭或感染性休克抢救无效而死亡，另有3例拒绝透析治疗后死亡。5例过敏性休克患者经抢救后症状均好转，其他患者在停药或对症治疗后均治愈。

3 讨论

101例不良反应中，报道最多的为神经系统毒性，有79例，占78．22%，其中表现为相关脑病（意识混乱、烦躁不安、言语迟缓等）、肌阵挛、癫痫症状的患者居多。头孢吡肟导致神经毒性的机制目前尚不清楚，可能与头孢吡肟竞争性拮抗γ-氨基丁酸(GABA)与其受体结合有关[3]，此外，肾功能不全时，有机酸竞争性抑制抗生素活性转运体，使血脑屏障通透性增加，头孢吡肟在脑脊液中的浓度也相应增加。

头孢吡肟不良反应的发生率与性别无关，但与患者年龄密切相关。本研究中年龄大于60岁患者的不良反应发生率明显高于其他年龄段，这可能与老年人免疫力低、基础疾病多及合并用药有关，且老年患者肾小球清除率下降。该类患者在应用头孢吡肟时应根据肾功能调整剂量，并密切关注患者用药期间的临床症状，若发现异常，应及时处理。剂量增加会增加发生不良反应的风险[4]。101例患者中，有32例超剂量给药，占 31．68%。18例患者合并应用其他药物，其中万古霉素、妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素均具有肾毒性，会降低头孢吡肟的清除率，增加其血药浓度，从而增加不良反应发生的风险。以上超剂量给药及联合应用肾毒性药物均属不合理用药。研究表明，临床药师对医护人员进行合理用药指导，可以避免或减少不良反应的发生[5]。此外，101例患者中有62例肾功能不全，占61．39%。而随着肾小球滤过率的下降，不良反应的发生率随之上升[6]。2012年6月，美国食品和药物管理局发出警告，头孢吡肟用于肾功能下降患者时必须适当调整剂量。因此，在肾功能不全患者应用头孢吡肟时应根据具体情况适当减少剂量或延长给药间隔。除了过敏性休克发生较早外，其他类型的不良反应多在用药后1～10 d发生，有可能为头孢吡肟所致的迟发型过敏反应[7]，临床应给予关注。

头孢吡肟不良反应发生的相关因素主要为患者年龄、使用剂量、患者肾功能状况及是否合并使用肾毒性药物。为了减少不良反应的发生率，给予以下建议。

用药前评估：头孢吡肟为第4代头孢菌素，虽很少引起过敏反应，不需皮肤过敏试验，但用药前仍须仔细询问患者用药史及过敏史，对过敏体质患者应谨慎应用。另外，有神经精神病史的患者在使用本品时更有可能发生神经毒性反应[8]，临床应给予关注。

根据患者的具体情况给予合适的剂量：肾功能不全、老年患者在非临床必须的情况下，尽量不用本品治疗；若必须使用，应严格按照内生肌酐清除率(Ccr)制订给药方案。如Ccr＞60 mL／min，无需调整剂量；若 Ccr为 30～60 mL／min，每 24 h给予 0．5～2 g；若Ccr为 11～29 mL ／min，每 24 h 给予 0．5～1 g；若 Ccr＜11 mL ／min，则每 24 h给予 0．25～0．5 g。

合并用药需谨慎：头孢吡肟主要通过肾脏排泄，联合使用具有肾毒性的药物如氨基苷类抗生素、万古霉素、利尿剂等会降低其清除率，增加发生不良反应的风险。因此，本品尽量单独使用，若需合并用药，最好选择与其具有协同作用但无肾毒性的药物。

加强用药期间的监测：用药期间对患者进行密切观察，一旦发现可疑症状应及早确诊并停药，发生神经毒性的患者可根据其神经症状、脑电图特征及血药浓度进行确诊，并积极采取相应措施治疗。

防治措施：首先，在静脉输注时，应准备好急救药品，若发生过敏性休克应及时进行抢救。其次，对神经系统及其他类型的不良反应应积极对症治疗，必要时，尽早进行血液透析促进药品的排泄[9]。

用药知识培训及教育：临床药师应对医生进行用药知识培训，进一步规范抗生素的使用，熟悉药品不良反应及临床表现，以尽早识别不良反应并进行适当处理。有研究显示，对医师进行2个月的教育干预，2个月后医师的医嘱正确率可达94．59%，并在细菌培养、药物敏感性试验，患者肝功能、肾功能监测，用药剂量、持续时间、用药频率和合并用药方面均得到改善[10]。

综上所述，头孢吡肟虽抗菌谱广、抗菌效应强，不易引起耐药，可用于治疗各种严重感染，但其不良反应可导致严重危害。因此，医师在给患者开具本品时应严格掌握适应证，选择合适的溶剂，制订合理的给药方案（给药剂量、间隔、途径），谨慎合并用药，用药期间密切观察患者，并对重症患者进行血液及脑脊液的药物浓度监测[11]，以避免或减少不良反应的发生。

[1]Nogueira Kda S， Daur AV， Reason IT， et al．Cefepime versus extended spectrum -lactamase-producing Enterobacteriaceae[J]．Braz J Infect Dis，2011，15(2):167-169．

[2]Bauer KA，West JE，O′brien JM，et al．Extended-Infusion cefepime reduces mortality in patients with pseudomonas aeruginosa infections[J]．Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2013，57(7):2 907-2 912．

[3]Landgrave LC，Lock JL，Whitmore JM，et al．Pediatric cefepime neurotoxicity[J]．Pediatric Neurology，2012，47(6):458-460．

[4]Lamoth F，Buclin T，Pascual A．High cefepime plasma concentrations and neurological toxicity in febrile neutropenic patients with mild impairment of renal function[J]．Antimicrobial agents and chemotherapy，2010，54(10):4 360-4 367．

[5]刘健辉．临床药师合理指导用药实例[J]．内蒙古中医药，2008(11):88-89．

[6]韩 锟，贾 宁，闵连秋．头孢吡肟致老年患者抗生素脑病的回顾性分析[J]．中国药房，2012，23(24):2 278-2 279．

[7]朱忠琴．注射用头孢吡肟致迟发性过敏反应一例的护理 [J]．解放军护理杂志，2010，27(9A):1 338．

[8]Grill M，Maganti R．Cephalosporin-induced neurotoxicity:clinical manifestations， potential pathogenic mechanisms， and the role of electroencephalographic monitoring．[J]．The Annals of Pharmacotherapy，2008，42(12):1 843-1 850．

[9]Heras M，Parra MA，Macias MC，et al．Effectiveness of early haemodialysis in cefepime-induced neurotoxicity[J]．Nefrologia，2013，33(2):273-275．

[10]Qingping S，Feng D，Ran S，et al．Drug use evaluation of cefepime in the first affiliated hospital of Bengbu medical college:a retrospective and prospective analysis[J]．BMC Infect Dis，2013，13(3):160．

[11]Smith N，Freebairn R，Park M，et al．Therapeutic drug monitoring when using cefepime in continuous renal replacement therapy:seizures associated with cefepime[J]．Crit Care Resusc，2012，14(4):312-315．