不同药物对癫痫患儿睡眠呼吸影响的对照研究

佐日汗·艾依萨, 吐尔尼沙·卡德尔, 多力坤·木扎帕尔

(新疆医科大学1第二附属医院儿科， 乌鲁木齐 830002; 2第一附属医院儿科， 乌鲁木齐 830054)

癫痫是小儿神经系统常见疾患之一，主要是大脑神经元异常放电引起的短暂中枢神经系统功能失常。治疗癫痫的常用手段是长期应用抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)。研究发现, 癫痫与睡眠、睡眠障碍之间存在相互影响的密切关系，即大多数癫痫患者存在睡眠障碍，反之睡眠障碍会增加癫痫发作频率，影响抗癫痫治疗效果[1-2]。抗癫痫药物的药理作用机制是减少或抑制中枢系统大脑神经元异常放电，存在不同程度的认知损害，其中也包括睡眠障碍[3]。本研究主要探讨传统抗癫痫药、抗癫痫新药及中医药或维吾尔医药治疗对癫痫儿童睡眠呼吸的影响。

1 资料与方法

1.1研究对象选择2010年2月-2013年 2月新疆医科大学第一附属医院小儿神经内科病房住院经临床检查确诊为原发性癫痫的住院患儿85例。纳入标准：(1) 年龄为3～10岁；(2)癫痫诊断标准符合文献[4]标准；(3)无慢性阻塞性肺病等慢性呼吸系统疾病和肝、肾功能损害及其他特殊疾病。排除标准：(1)患有脑发育迟缓、肥胖、过敏性鼻咽炎、肺炎、支气管哮喘、鼾症者；(2) 屏气发作，难治性癫痫，发作性睡病；(3)依从性不佳者。所有患者或其家属均签署知情同意书。将85例患者从01编号到85，用随机数字表随机分为传统抗癫痫药物组(A组,30例)、抗癫痫新药组(B组，28例)、中医药或维吾尔医药治疗组(C组，27例)，一旦入组后开始临床治疗与检测观察，3组患者开始受试时间不同，但治疗和观察期均为3 a。

1.2方法采用临床病例对照方法，依据研究设计流程，病例分组包括A组应用传统抗癫痫药物组30例坚持服用传统AEDs药物为苯巴比妥(PB)、卡马西平(CBZ)、丙戊酸(VPA)和氯硝西泮，药物剂量按说明书正常范围之内。B组抗癫痫新药组28例坚持服用新型AEDs药物为拉莫三嗪(LTG)、奥卡西平(OXC)左乙拉西坦、(LEV)托吡酯(TPM)，药物剂量按说明书正常范围之内。C组采用中医方法或维吾尔医药治疗的患儿27例，通过病史收集、辅助检查结果、影像学和随访记录等相关资料，在非发作期使用多导睡眠监测仪(PSG)实施测定并记录患儿睡眠期图型，判定和分析长期应用传统抗癫痫药物和抗癫痫新药治疗前后患儿的睡眠呼吸失常的相关指标状况,将3组睡眠呼吸状况参数进行对比。使用YL.22-Alice5多导睡眠监测仪(北京亿百川科技发展有限公司生产)，12导输出，信道总数55，滤波30 Hz，时间常数0.3，描记时间0.3～1 h。检测内容为是否存在睡眠呼吸障碍，即指在睡眠过程中记录分析对象呼吸的节律及幅度，发生异常呼吸事件，并对睡眠呼吸紊乱性疾病进行诊断、评定和观察。具体指标包括：(1) 白天嗜睡/缺乏熟睡感；(2) 呼吸暂停指数(AI)；(3)呼吸暂停低通气指数(AHI)；(3)呼吸性脑电醒觉反应指数。监测时间自当日晚入睡至次日晨醒觉，平均7 h，原则上每人监测2次，对于测定失败或数据记录缺陷者实施重复检测。测定时期：依据脑电图及脑部MRI检查确诊原发性癫痫治疗前和患儿规律服药5个半衰期后血药浓度稳定期。

1.3诊断标准参考睡眠中心推荐的儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)诊断标准[5]:(1) 睡眠呼吸暂停综合征(SAS) ：AI≥5次/h，呼吸停止≥5 s或2个呼吸周期，主要为中枢性和混合性睡眠呼吸暂停综合征，其中，AI 5～10次/h为轻度, AI 11～19次/h为中度，AI≥20次/h为重度。(2) 睡眠低通气综合征(SHS)：AHI≥30次/h。(3) 陈一施呼吸综合征(CSBS)：呼吸性脑电醒觉反应指数≥10次/h加白天过度嗜睡症状。(4) 中枢性肺泡通气不足综合征(CAHS)：AHI≥10次/h伴血氧饱和度降低3%。诊断中注意与原发性鼾症相鉴别诊断，即无频繁觉醒，也无明确梗阻性睡眠呼吸暂停或气体交换异常。

2 结果

2.1随访情况连续随访3 a后A组中1例因难以坚持服药而退出，失访1例；B组中1例因恶心等不能耐受而退出；C组患者全部完成研究。最终82例患者完成试验，A组28例，B组27例，C组27例。

2.23组治疗前后睡眠呼吸障碍变化比较3组患儿总体睡眠呼吸障碍发生百分率为5.50%，呼吸暂停低通气指数(AHI)为(7.23±0.21)，均为轻度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；治疗1 a后发生百分率为6.12%，AHI为(7.56±0.32)；治疗2 a后发生百分率为6.23%，AHI为(8.65±0.37)，其中A、C组各发现1例轻度中枢性睡眠呼吸暂停低通气综合征；治疗3 a后发生百分率为6.65%；AHI为(12.56±0.47)，其中A、C组各发现1例轻度和中度混合型睡眠呼吸暂停低通气综合征，同时A组检测出中枢型睡眠呼吸暂停低通气综合征1例。治疗前后睡眠呼吸障碍发生百分率和AHI差异均有统计学意义(P<0.05),组间睡眠呼吸障碍发生百分率和AHI差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 3组癫痫患儿睡眠呼吸状况参数AHI检测结果

3 讨论

睡眠可激活临床癫痫发作期及发作期间癫痫样放电，彻夜睡眠剥夺可诱发癫痫发作就是典型实例。睡眠障碍(如睡眠呼吸暂停、不宁腿综合症)可影响癫痫的控制，睡眠呼吸暂停呼吸综合征得到治疗后，癫痫发作减轻并可减少脑电图(EEG)痫样放电，进一步说明了两者间存在一定关系。尽管如此，目前许多医生和患儿家长尚未认识到睡眠障碍对癫痫的重要影响。Xu等[6]对201例口服2～3种抗癫痫药物(AEDs)治疗的难治性局灶性癫痫患者进行问卷调查结果发现，43%被诊断患有睡眠障碍，仅有10%的患儿得到了睡眠障碍的治疗。

抗癫痫药物在儿科中的应用较普遍，服用抗癫痫药物可使多数患儿得到有效控制，但由于服用抗癫痫药物是一个长期的过程，且儿童又处于一个生长发育的特殊时期，而抗癫痫药物均有一定的精神和神经系统不良反应，如嗜睡、头晕、共济失调、认知障碍等[7]。AEDs对睡眠可产生影响，包括正面、负面两方面，具体为多次服用传统抗癫痫药物如苯巴比妥(PB)、卡马西平(CBZ)和丙戊酸(VPA)时须打断睡眠，诱发癫痫发作，引起白天嗜睡及睡眠过多；部分患儿服用AEDs后引起易激怒、睡眠不实等现象。研究发现，苯二氮唑和PB类传统AEDs可缩短入睡潜伏期，减少快速动眼(REM)；CBZ同样也可减少REM睡眠；苯妥英可增加浅睡期，睡眠效率减低；VPA可导致体质量增加，导致睡眠呼吸障碍[8]。传统的抗癫痫药物使原来的状态依赖性癫痫发作类型(睡眠或清醒)转变为分散于整个睡眠清醒周期的发作，这种无生理节奏变化的癫痫发作比有生理节奏分布的发作对睡眠的破坏作用更大，长期使用可引起失眠[9]。有镇静作用的抗痫药物，如氯硝西泮还会加重呼吸暂停的症状[10]。

新型抗癫痫药物多属于广谱、高效的抗癫痫药物，因其有三重作用通道，即钠离子通道、Y-氨基丁酸受体和谷氨酸盐受体[11]，包括拉莫三嗪、奥卡西平、左乙拉西坦、托吡酯等对癫痫患儿睡眠影响的研究基于有效的血药浓度、稳定的剂量和规律的生活方式，具有延长REM睡眠潜伏期或减少REM睡眠百分比的作用，且可改善睡眠稳定性和促进睡眠正常化[12]。虽然也会造成睡觉时出现打鼾现象和白天会有嗜睡现象，但其影响还在可接受范围[13]，如拉莫三嗪对癫痫可减少NREM睡眠Ⅲ、Ⅳ期，延长REM睡眠[14]；加巴喷丁能增加慢波睡眠时间，对觉醒次数、睡眠转换周期有轻微的降低[15]；托吡酯也对癫痫患者有稳定睡眠的作用，使癫痫发作次数的减少[16]。

本研究显示，3组治疗前后睡眠呼吸障碍发生百分率和AHI差异均有统计学意义(P<0.05)；A、C组治疗后高于治疗前，B组抗癫痫新药组睡眠呼吸障碍发生百分率和AHI均低于其他两组，组间睡眠呼吸障碍发生百分率和AH差异均有统计学意义(P<0.05) ，提示长期使用抗癫痫药物可引起失眠，有镇静作用的抗痫药物还会加重睡眠期呼吸暂停危险，但新型抗癫痫药物具有促进睡眠稳定性和正常化的作用，要根据睡眠结构和对睡眠呼吸障碍的影响选择抗癫痫药物。

总之，癫痫与睡眠障碍之间相互影响，根据抗癫痫药物对睡眠结构和相关睡眠障碍的影响选择抗癫痫药物，完全可优化睡眠模式，控制癫痫发作。相信随着研究的进展，在癫痫的治疗和预防中，抗癫痫药物对儿童睡眠呼吸的影响的也将达到一个新的高度。

参考文献:

[1] 胡目光,谭兰,马腾.睡眠癫痫[J].中国煤炭工业医学杂志,2007,2(10):112-113.

[2] 黎西,周农.抗癫痫药物对癫痫患者睡眠结构的影响[J].国际神经病学神经外科学杂志,2011,36(3):301-303.

[3] 韩德民.睡眠呼吸障碍外科学[M].北京:人民卫生出版社,2006:129.

[4] 邓劼,张月华，刘晓燕.发作和癫痫分类框架相关术语和概念修订[J].中国实用儿科杂志，2011,26(7)：505-511.

[5] 许杰,刘智胜.癫痫和睡眠[J].国际儿科学杂志,2007,34(6):147-149.

[6] Xu X,Brandebburg NA,McDermott AM,et al.Sleep disturbances reported by refractory partial-onset epilepsy patients receiving polytherapy [J].Epilepsy,2006,47(7): 1176-1183.

[7] 贾军,张楠楠,王伟杰.多导睡眠监测169例分析[J].中国误诊学杂志,2008,8(33):8216-8217.

[8] Kothare SV，Kaleyias J.Sleep and epilepsy in children and adolescents[J].Sleep Med,2010,11(7):674-685.

[9] 刘秀琴.癫痫与睡眠及睡眠障碍[J].中国现代神经疾病杂志,2006,2(6):30-35.

[10] Viteri C. Epilepsy and sleep[J].Spanish,2007,30(Suppl1):107-112.

[11] 李春花,张晖.抗癫痫药对癫痫患者睡眠结构的影响[J].脑与神经疾病杂志,2008,16(5):653-655.

[12] 佘渝,廖娜.多导睡眠监测仪的应用及护理体会[J].泸州医学院学报,2011,34(2): 189-191.

[13] 塔吉古丽·阿不扎热,刘玉.小儿睡眠呼吸障碍61例诊疗体会[J].当代医学,2011,17(25):125-126.

[14] 刘康.睡眠脑电图在儿童癫痫中的诊断价值及疗效评估[J].实用医技杂志,2007,14(4):449-450.

[15] 韩桂珍.癫痫与睡眠的相关性[J].中外健康文摘,2007,4(8):1031-1032.

[16] 吴大巧.视频EEG剥夺睡眠诱发试验对癫痫的诊断价值[J].齐鲁医学杂志,2008,23(1):572.