新疆地区43例淋巴母细胞淋巴瘤的病理及临床特征分析

贾存东， 杨丽丽， 梁莉萍， 马晓梅, 赵 峰

(新疆医科大学附属肿瘤医院1肿瘤内科， 2病理科， 乌鲁木齐 830011)

淋巴母细胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma,LBL)是一类相对少见的血液系统恶性肿瘤，包括T淋巴母细胞淋巴瘤(T Lymphoblastic lymphoma,T-LBL)与B淋巴母细胞淋巴瘤(B Lymphoblastic lymphoma,B-LBL)，约占非霍奇金淋巴瘤(Non- Hodgkin′s Lymphoma，NHL)的1%～2%[1]。LBL属于高度侵袭性NHL，具有独特的病理及临床特征，由于LBL相对少见，目前尚未见有关新疆汉族及维吾尔族LBL的相关报道。为进一步探讨新疆地区汉族及维吾尔族LBL的临床特征及其预后因素，本研究回顾性分析2003年1月-2011年12月新疆医科大学附属肿瘤医院收治的43例汉族及维吾尔族LBL患者的临床资料，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选择新疆医科大学附属肿瘤医院病理科2003年1月-2011年12月确诊的43例LBL患者，所有病例均经组织形态学和免疫组化分析,病理诊断标准为WHO(2008)淋巴瘤分类标准。43例患者中，T-LBL39例，B-LBL4例。汉族24例，维吾尔族19例；男性30例，女性13例，男女比例为2.3∶1；确诊时中位年龄13岁(5～46岁)，≤14岁的患者30例(69.8%),按Ann Arbor分期标准分期:Ⅰ期1例，Ⅱ期4例,Ⅲ期9例,Ⅳ期29例，晚期(Ⅲ期+Ⅳ期)患者所占比例为88.4%；确诊时按美国东部肿瘤协作组 ( Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 体力状态(performance status,PS)评分为0～1分者20例，PS评分2分者17例，PS评分3分者6例；伴有B症状者25例，纵隔侵犯27例(62.8%)，合并有大纵隔或大肿块(胸部X线片肿块最大径>最大胸廓内径的1/3，或在T5～6水平纵隔肿块>胸廓内径的35%，或CT上有任何≥10 cm的肿块)22例，骨髓受侵17例(39.5%)，肝脏肿大或占位9例，脾脏肿大或占位7例。伴胸腔积液10例，脑脊液异常10例，乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)水平高于正常者24例。

1.2治疗方法43例患者中，21例采用了CHOP[环磷酰胺(CTX)、阿霉素(ADM)、长春新碱(VCR)、泼尼松(PDN)]、ECHOP[依托泊甙(VP-16)、CTX、ADM、VCR、PDN]、R-CHOP[利妥昔单抗(Rituximab)、CTX、ADM、VCR、PDN]方案化疗，22例采用改良的Hyper-CVAD[CTX、ADM、VCR、DEX、甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)]方案及改良的BFM(包括诱导治疗、强化治疗、维持治疗、再巩固治疗及长期维持治疗，化疗药物包括：PDN、VCR、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、CTX、Ara-C、巯嘌呤、甲氨蝶呤、地塞米松、ADM、硫鸟嘌呤)方案[2]。化疗的周期数为1～12个周期。5例患者采用了大剂量化疗(High-dose chemotherapy, HDT)联合自体干细胞移植( autologous stem cell transplantation , ASCT)方案治疗，HDT采用BEAC[卡莫司汀(BCNU)、VP-16、Ara-C、CTX]方案。所有患者在治疗期间均给予了1～6次的MTX 或Ara-C鞘内注射。在化疗前，均给予碱化尿液、水化，并口服别嘌呤醇以防肿瘤溶解综合征的发生。化疗期间密切观察外周血象变化，外周血WBC<4.0×109/L时，给予重组人粒细胞集落刺激因子(Granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)，血小板<20×109/L或有出血倾向时给予血小板成分输血。当外周血WBC <1.0×109/L、中性粒细胞<0.5×109/L时，患者入住百级层流病房，给予预防性抗感染治疗。有任何细菌感染证据者，给于碳青霉烯类抗生素；考虑或存在真菌感染者，给予氟康唑或伏立康唑；无感染证据但不能排除感染者给予第3代头孢菌素类抗生素。

1.3疗效评价标准疗效评价按照实体瘤的疗效评价标准[3](response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)进行。采用改良的Hyper-CVAD及BFM方案化疗的患者评价自治疗开始后30 d的疗效。以完全缓解(complete remission,CR)+部分缓解(partial remission, PR)为总体有效率。

1.4毒副反应评价标准药物不良反应按WHO(1981年)抗肿瘤药物毒性分级标准[4]进行评价,分为0～Ⅳ度。

1.5随访采用门诊随访或电话随访。随访时间自确诊之日开始，随访截止日期为2012年6月30日。总生存时间指治疗开始日期至死亡、最后随诊日期或截止观察日期，以月为单位。

1.6统计学处理采用SPSS16.0统计软件进行生存分析。用Kaplan-Meier法计算累计生存率及中位生存期，用Log-rank法比较组间生存率,多因素分析采用Cox多因素回归模型,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1疗效、不良反应及合并症43例患者均可评价疗效，CR15例，PR9例，PD19例，有效率为55.8%。Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制30例，其中采用改良的Hyper-CVAD及BFM方案的所有患者均出现Ⅳ度骨髓抑制。化疗期间，Ⅲ度消化道反应4例，Ⅲ度腹泻6例，Ⅲ～Ⅳ度黏膜炎8例，肝功能损害2例，中性粒细胞减少性发热32例，肿瘤溶解综合征1例，肾功能不全1例。行ASCT患者均无肝静脉闭塞综合征、出血性膀胱炎、肺间质纤维化、心功能不全等严重移植并发症。

2.2生存情况至随访截止日期，中位随访时间为11个月(4～66个月)，生存22例，死亡21例，死亡的原因主要为疾病进展或复发(1例死于感染)。1年、2年的总生存率(overall survival,OS)分别为55%、45%。

2.3单因素分析纳入单因素分析的临床特征包括族别、性别、年龄、PS评分、Ann Arbor分期、B症状、大纵隔或大肿块、骨髓状况、脑脊液状况、LDH水平、治疗方式及治疗效果。结果显示，PS评分、B症状、大纵隔或大肿块、骨髓受侵、脑脊液异常、LDH水平、治疗方式及疗效与LBL患者的预后相关(P<0.05)；而族别、性别、年龄、 Ann Arbor分期与患者预后无相关性(表1)。

2.4多因素分析结果将单因素分析中显示与预后相关的因素纳入Cox比例风险模型中进行多因素分析。结果显示，LDH高于正常水平的LBL患者的死亡风险是正常水平LDH患者的3.804倍；采用BFM或HyperCVAD方案治疗的LBL患者的死亡风险是采用CHOP或CHOP方案LBL患者的0.273倍；疗效为PD的LBL患者的死亡风险是疗效为PR

的LBL患者的1.860倍，疗效为PR的LBL患者的死亡风险是疗效为CR的LBL患者的1.86倍。LDH水平、治疗方式的选择及疗效评价是新疆地区汉族及维吾尔族LBL患者的独立预后因素(P<0.05)，各因素OR值分别为3.804、0.273、1.860(表2)。

表1 影响LBL患者预后的单因素分析

表2 43例LBL患者多因素分析结果

3 讨论

LBL是来源于不成熟前体淋巴细胞的高度侵袭性恶性肿瘤，多发生于儿童与青少年，成人多发生于45岁以下人群，其进展快，生存率相对较低，如未得到有效及时治疗，多在数月内死亡[2]。本组资料显示，新疆地区T-LBL患者远较B-LBL多见，汉族LBL患者所占比例略多于维吾尔族LBL患者，但未发现不同民族之间临床特征的差异。LBL发病男性发病多于女性，中位发病年龄为13岁，与潘云等[5]报道的96例LBL患者的中位发病年龄16岁的结果相近。LBL患者容易侵及骨髓、纵隔、肝脾及中枢，同时伴有B症状及合并LDH升高者较多，与Cortelazzo等[6]报道的结果相似。

LBL的最佳治疗方案仍未确定，目前LBL的治疗多采用急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)样方案。施薇等[7]采用改良的Hyper-CVAD方案治疗了20例LBL患者，中位随访时间17个月，一线治疗的有效率为100.0%，其中CR率为50.0%,且毒副反应均可耐受。韩国学者Kang等[8]采用Hyper-CVAD方案、Stanford/Northern California Oncology Group (NCOG)方案、类CHOP方案及外周血干细胞移植治疗了25例成人LBL患者，研究显示， Stanford/NCOG方案在疗效及生存方面优于Hyper-CVAD方案。儿童与青少年LBL多采用ALL样方案治疗。孙晓菲等[9]采用改良的BFM-90方案治疗了60例中位年龄为10岁的LBL患者，结果CR率为82.45%，PR率为17.54%，中位随访35个月的无进展生存率为78.8%。本组采用CHOP方案、类CHOP方案、Hyper-CVAD方案、BFM方案及HDC/ASCT方案治疗LBL患者的结果显示，全组LBL患者的有效率为55.8%，CR率为34.9%。1年生存率及2年生存率均较低，较国内外同类研究疗效较差[6，9]，考虑与本组有近一半的患者采用了CHOP 方案或类CHOP方案有关,而CHOP方案治疗LBL在疗效及生存方面均不及改良的BFM方案或Hyper-CVAD方案。因此目前LBL的治疗多采用大剂量化疗。本组生存分析也证实，采用改良的BFM方案或Hyper-CVAD方案治疗LBL患者的1年生存率远较采用CHOP方案或类CHOP方案治疗的LBL患者的1年生存率高。本研究共5例LBL患者采用了HDC/ASCT方案治疗。Song等[10]进行的研究显示，干细胞移植能够提高T-LBL患者的无时间生存率及4年生存率,但由于样本量较少，故HDC/ASCT方案在LBL中的作用尚有待进一步研究[1]。

LBL的预后与多种因素有关。但迄今为止，有关LBL的预后的相关性研究均未取得一致结果。本组单因素分析结果显示，PS评分、B症状、大纵隔或大肿块、骨髓受侵、脑脊液异常、LDH水平是LBL患者的不良预后因素，而治疗方式的选择及疗效也与LBL患者的预后相关。Ducassou等[11]对53例B-LBL的研究显示，临床分期是影响B-LBL的主要因素。Jabbour等[12]研究显示骨髓受侵是LBL的不良预后因素，而临床分期、年龄及LDH水平均与LBL的预后无相关性。金玲等[13]对153例LBL或ALL患者的研究认为T-LBL/ALL预后较差，年龄和临床分期是影响T-LBL/ALL患者生存的重要预后因素。本研究结果显示年龄与LBL的预后无相关性,可能与本研究的样本量较小、随访时间短及较多的患者采用了CHOP 方案或类CHOP方案有关，而LBL预后的改善与LBL的治疗采用了ALL样方案有关。研究提示LBL的预后与诱导治疗结束时的疗效有关[13]，本组Cox多因素分析结果也显示，疗效是LBL患者的独立预后因素。总之，本研究结果与国内外同类研究结果存在差异，可能是由于本研究与其他研究采取的分组标准不一、治疗方式的不同及研究方式差异所致，还可能与LBL发病率相对较低、不同研究的样本量较少有关。因此， LBL预后因素尚需大样本的随机对照研究来证实。

综上所述，新疆地区LBL多发生于儿童与青少年，绝大多数为T-LBL，在就诊时多处于晚期，T-LBL多伴有B症状及大纵隔。采用CHOP 方案或类CHOP方案LBL效果欠佳，预后较差，采用改良的BFM方案或Hyper-CVAD方案可改善LBL患者预后。

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