氨磺必利和喹硫平对老年精神分裂症的疗效和认知功能的影响

戴梅竹 张新风 刘长成 徐 琼

氨磺必利和喹硫平对老年精神分裂症的疗效和认知功能的影响

戴梅竹 张新风 刘长成 徐 琼

目的 探讨氨磺必利与喹硫平对老年精神分裂症患者临床疗效和认知功能的影响。方法采用双盲随机平行对照的方法，将98例老年精神分裂症患者分为研究组和对照组各49例，研究组接受氨磺必利治疗，对照组接受喹硫平治疗，疗程8周。治疗前后采用韦氏成人智力量表(WAIS)、威斯康星卡片分类测验(WCST)及临床记忆量表评价认知功能，采用阳性和阴性综合征量表(PANSS)和治疗中需处理的不良反应症状量表(TESS)评价临床疗效和药物不良反应。结果研究组和对照组有效率分别为89.36%和81.82%，两组有效率比较无显著性差异(χ2=1.06，P＞0.05);治疗后第2、4、8周末两组PANSS总分及各因子分与治疗前比较显著下降(P＜0.05);研究组治疗后第4、8周末阴性症状、PANSS总分显著低于对照组(P＜0.05);治疗后第8周末两组认知功能都有一定程度的改善，但研究组WAIS量表的操作智商，临床记忆量表的联想学习、图像自由回忆、记忆商数，以及WCST量表的正确百分数、随机错误数均较对照组改善更为明显(P＜0.05);两组不良反应均较轻微，不良反应发生率比较无显著性差异(P＞0.05)。结论氨磺必利能明显改善老年精神分裂症患者的认知功能，不良反应轻，值得临床应用。

老年精神分裂症 认知功能 氨磺必利 喹硫平

近年来，随着科技水平的进步与物质生活质量的提高，人口呈老龄化趋势［1］，老年精神分裂症的发生率也呈逐渐增加趋势［2］，严重危害患者本人、家庭与社会。老年精神分裂症患者以认知功能损害较为突出。认知功能障碍是精神分裂症的原发性损害，涉及注意、记忆和额叶执行功能缺陷等［3］，影响患者的社会适应能力及生活质量。氨磺必利(amisulpride，ASP)是一种新型非典型抗精神病药，能选择性地与多巴胺D2、D3受体结合，对精神分裂症的阳性症状、阴性症状、认知症状均有显著的治疗效果［4］。研究表明，氨磺必利治疗老年精神分裂症有效安全，其不良反应发生率低于其他非典型抗精神病药［5］。本研究采用随机、双盲、平行对照实验方法，以喹硫平为对照，探讨氨磺必利对老年精神分裂症患者认知功能的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2011年10～2013年10月在我院住院或门诊治疗的患者，入组标准:符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD－3)［6］中精神分裂症的诊断标准;年龄50～80岁;入组时阳性和阴性综合征量表(PANSS)总分≥60分;获得患者或法定监护人的书面知情同意。排除标准:严重器质性疾病，药物或酒精依赖者。退出标准:自行退出者、发生严重药物不良反应、出现严重并发症或特殊生理变化，其他重大疾病;症状加重必须调整用药方案。本研究获得荆州市精神卫生中心医院伦理委员会批准。共收集病例98例，研究组49例，其中男27例，女22例，年龄(68.6±7.9)岁，病程3个月～30年，PANSS总分(95.1±16.8)分;对照组49例，其中男26例，女23例，年龄(67.9± 8.1)岁，病程1个月 ～35年，PANSS总分(106.5± 17.3)分。两组性别、年龄、病程及入组时PANSS总分经比较无显著性差异(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 实验方法 采用随机、双盲、平行对照的实验设计方法。在医政科的监督下由信息科使用随机软件包产生两套各49个随机编码，编码形成后将文件密封并保存医政科。药房按照随机编码分配包装药品，药品盒上注明“XXX试验用药”以及药物用法、生产批号、厂家、编号等信息。患者入选后按就诊号或住院号随机分配进入临床研究。密封文件在患者出现严重不良事件时上报医政科方能由研究者负责打开，该病例即视为脱落病例。研究结束经盲态核查后二次揭盲，锁定数据，统计中心将各病例号所对应的组别以A、B为代号告知研究者，保存盲底的工作人员，完成第一次揭盲，以便对数据进行统计分析;当数据全部分析结束，总结报告公布氨磺必利和喹硫平对应的组别，完成时第二次揭盲。

1.2.2 研究用药 试验药物由药房及护理部保存和实施，医生与患者对所用药物均不知晓。研究组使用氨磺必利片和喹硫平模拟片，对照组使用喹硫平片和氨磺必利模拟片。模拟片在外观上与原药相同，符合安慰剂制备要求。氨磺必利及模拟片规格为200 mg/片，喹硫平及模拟片规格为100 mg/片。

1.2.3 给药方法 研究组口服氨磺必利起始剂量200 mg/d，两周内逐渐加量至400～1000 mg/d，同时服用喹硫平模拟片;对照组口服喹硫平起始剂量100 mg/d，两周内逐渐加量至600～1000 mg/d，同时服用氨磺必利模拟片。两组不合用其他抗精神病、抗抑郁药物及情绪稳定剂。必要时可合用常规量的阿普唑仑、劳拉西泮等药物改善睡眠，但不超过两周。可使用盐酸苯海索改善锥体外系不良反应，但不预防性使用。处于兴奋或激越状态的患者可肌注氯硝西泮，但不得超过6 mg/d，时间少于7 d。

1.2.4 认知功能测定 治疗前后采用韦氏成人智力量表(WAIS)［7］、威斯康星卡片分类测验(WCST)及临床记忆量表评价认知功能。WAIS量表测定反映左半球功能为主的言语智商(VIQ)、右半球功能为主的操作智商(PIQ)及总智商(FIQ)。以IQ低于70作为有智力缺陷的标准。WCST测验主要是考察信息反馈的模式，了解额叶的执行功能［8］，利用推导或转换分类的原则，测量患者抽象分类、概念性思维及转换心理定势的能力，分以下5个方面:(1)总正确数;(2)总错误数;(3)持续反应数;(4)持续错误数;(5)完成分类次数。主要是要求患者根据接受到的反馈信息模式，推导或转换分类原则，测量抽象分类、概念性思维及转换心理定势的能力，反映了额叶的执行功能。临床记忆量表评价认知功能主要分为指向记忆、联想学习、图像自由回忆、无意义图形记忆、人像特点回忆、记忆商数，受试者再认、记图、再生、联想、触摸、理解等方面的记忆水平。

1.2.5 疗效评定 以PANSS减分率评定疗效。减分率=(治疗前总分 －治疗后总分)/治疗前总分 × 100%。基本痊愈:减分率≥80%;显著进步:50% ～79%;好转:30%～49%;无效:＜30%为;有效率=(基本痊愈+显著进步+好转)/总例数×100%。

1.2.6 不良反应观察 于治疗后第2、4及8周末采用TESS量表评定药物不良反应。同时于治疗前及治疗后第4、8周末检查三大常规、生化全套及心电图。不良反应发生率=(不良反应数/总例数)×100%。

1.2.7 统计方法 采用SPSS19.0软件包统计分析。计数资料用χ2检验，治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较用独立样本t检验。以P＜0.05作为有统计学意义的界值。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 经过8周的治疗，研究组自行退出脱落2例;对照组出现严重药物不良反应脱落2例，自行退出脱落3例。以PANSS总分减分率分级标准计算临床疗效，治疗8周后研究组共47例，其中基本痊愈、显著进步、好转、无效分别为12、18、12、5例，有效率为89.36%;对照组44例，其中基本痊愈、显著进步、好转、无效分别为9、17、10、8例，有效率为81.82%，两组有效率经比较差异无统计学意义(χ2= 1．06，P＞0.05)。

2.2 两组治疗前后PANSS量表评分比较 治疗后第2、4、8周末两组PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分及精神病理分与治疗前比较显著下降，差异均有统计学意义(P＜0.05);组间比较，研究组治疗后第4、8周末阴性症状、PANSS总分显著低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后PANSS量表评分比较(±s)

表1 两组治疗前后PANSS量表评分比较(±s)

注:与治疗前比较，*P＜0．05;与对照组比较，△P＜0.05

周末研究组(n=47)分组 治疗前 第1周末 第2周末 第4周末 第8阳性症状 27.8±7.6 25.9±8.8 21.8±6.4* 14.2±4.5* 11.9±4.3*阴性症状 26.5±10.8 24.9±8.7 20.5±7.2* 14.1±5.3＊△ 10.9±3.6＊△精神病理 45.8±7.4 40.7±6.3 34.9±4.1* 25.6±5.3* 21.7±3.5*PANSS总分 98.4±19.8 90.5±17.5 78.6±15.5* 50.5±9.4＊△ 43.3±8.2＊△对照组(n=44)阳性症状 28.5±6.4 25.7±7.5 20.3±5.8* 15.3±6.5* 13.2±3.9*阴性症状 28.1±11.0 25.4±6.2 21.7±9.5* 20.8±9.9* 18.6±7.4*精神病理 46.3±5.1 42.6±8.3 32.8±6.8* 26.1±6.5* 25.6±7.3*PANSS总分 103.9±18.6 93.7±19.4 74.5±17.1* 70.3±11.2* 58.4±12.8*

2.3 治疗前后WAIS、WCST及临床记忆量表评分比较 治疗后第8周末两组WAIS量表言语智商、操作智商及总智商评分与治疗前比较显著升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，研究组操作智商显著高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后第8周末研究组记忆量表指向记忆、联想学习、图像自由回忆、记忆商数评分与治疗前比较显著升高，差异统计学意义(P＜0.05)，对照组指向记忆、联想学习、记忆商数评分与治疗前比较显著升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，研究组联想学习、图像自由回忆、记忆商数评分显著高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后第8周末两组WCST量表总应答数、正确百分数、持续错误数、随机错误数、完成分类次数评分与治疗前比较显著下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，研究组正确百分数评分显著高于对照组，随机错误数评分显著低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.4 不良反应发生率 研究组较常见的不良反应为心动过速、口干、失眠、头痛、头晕、兴奋或激越等;对照组较常见的不良反应为皮疹、嗜睡、心动过速、便秘、头晕、视物模糊等。研究组不良反应发生率为57.65% ，对照组为64.32%，两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。患者出现的不良反应均较轻，一般可以耐受，未发现严重的不良反应。实验室检查项目(血常规、尿常规、血生化指标及心电图)等在研究前后无明显异常。

表2 治疗8周后两组WAIS、WCST及临床记忆量表评分比较(±s)

表2 治疗8周后两组WAIS、WCST及临床记忆量表评分比较(±s)

注:与治疗前比较，*P＜0．05;与对照组比较，△P＜0.05

量表 治疗前研究组(n=47) 对照组(n=44)周末研究组(n=47) 对照组(n=44)治疗8 WAIS言语智商 75.38±12.78 78.12±13.80 98.42±11.80* 99.24±10.12*操作智商 71.83±11.80 73.46±13.47 97.40±12.18＊△ 95.54±11.87*总智商 74.94±10.96 75.26±13.99 98.96±11.40* 101.98±10.66*记忆量表指向记忆 13.32±8.78 13.39±9.47 18.52±9.36* 17.43±8.21*联想学习 13.79±9.25 15.35±10.63 22.77±7.42＊△ 19.54±7.91*图像自由回忆 17.66±9.47 17.88±12.32 22.41±9.29＊△ 17.31±9.28无意义图形记忆 18.21±6.53 17.87±9.23 20.92±6.87 21.53±7.36人像特点回忆 19.29±7.11 17.54±9.68 19.79±7.34 20.76±6.51记忆商数 90.94±8.37 88.23±10.74 106.93±6.55＊△ 96.47±7.79*WCST总应答数 88.34±17.78 95.81±18.95 70.83±17.29* 71.83±18.29*正确百分数 65.43±14.37 63.15±15.82 78.81±12.32＊△ 73.17±13.58*持续错误数 16.67±8.97 18.81±9.68 10.09±8.76* 11.35±9.56*随机错误数 14.55±8.64 14.63±7.17 6.55±6.38＊△ 9.36±6.12*完成分类次数 3.64±1.35 4.09±1.58 5.28±0.13* 5.30±0.01*

3 讨论

据研究报道，精神分裂症患者普遍存在认知功能障碍［9］，并强调阴性症群与智能损伤关系密切。据国内任艳梅等［10］研究报道，精神分裂症呈慢性、进行性的人格衰退，主要涉及认知、情感、思维和意志行为，人际关系退缩，逐渐远离现实生活。并且随着年龄的增加，精神活动日趋衰退，智能损伤和阴性症状更加严重。老年期的精神分裂症患者的认知损害是范围广泛的原发性损害［11］，主要有记忆损害(包括言语记忆、视觉记忆)、注意力损害、智能损害、抽象思维以及执行功能障碍。本研究显示，老年精神分裂症患者的总智商处于边缘范围，且言语智商略高于操作智商，提示可能存在右侧大脑半球的损害，与文献报道一致。本研究还显示，老年精神分裂症患者在联想学习、图像自由回忆、记忆商数方面也低于正常水平，说明患者可能存在额叶的损害。

氨磺必利是一种选择性多巴胺D2/D3受体拮抗剂［12］，具有多巴胺能受体双重阻断作用［13］。阻断D3/D2突触前受体为主，减少突触前的抑制，增加进入间隙的多巴胺数量，增强前额皮质的多巴胺活动，从而改善阴性症状和认知功能［14］。本次研究证明，研究组总有效率为89.36%，对照组为81.82%，两组疗效比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后第2、4、8周末两组PANSS总分及各项因子分均较治疗前改善，但研究组阴性症状的改善比对照组更为明显。两组认知功能都有一定程度的改善，但研究组WAIS量表在操作智商方面，临床记忆量表中联想学习、图像自由回忆、记忆商数方面，WCST量表在正确百分数、随机错误数方面均较对照组改善得更为明显。研究组常见的不良反应为心动过速、口干、失眠、头痛、头晕、兴奋或激越等，一般患者可以忍受，经对症治疗后症状可以改善。对照组出现的不良反应为皮疹、嗜睡、心动过速、便秘、头晕、视物模糊等。两组不良反应的总发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

综上所述，氨磺必利对治疗老年精神分裂症患者疗效确切，安全性好，明显改善老年精神分裂症患者的认知功能。但由于本研究样本量小，观察时间较短，加上老年患者躯体状况欠佳，服药依从性差，个体存在差异等诸多因素，本研究还存在一定的不足，有待于同道们开展大样本多中心的对照研究进一步深入论证。

［1］ 张代江，吴胜.帕利哌酮缓释片治疗老年精神分裂症30例［J］.中国药业，2013，22(5):82－83

［2］ 顾培，汪敬，曹江.奎硫平合并丙戊酸镁治疗老年精神分裂症急性期的对照研究［J］.中国临床心理学杂志，2012，20(4):520－522

［3］ 罗烈岚，沈涌，齐若兵，等.老年精神分裂症认知功能变化5年随访［J］.实用老年医学，2008，22(3):235－236

［4］ Nuss P，Tessier C.Antipsychotic medication，functional outcome and quality of life in schizophrenia:focus on amisulpride［J］.Curr Med Res Opin，2010，26(4):787－801

［5］ Boter H，Peuskens J，Libiger J，et al.Effectiveness of antipsychotics in first－episode schizophrenia and schizophreniform disorder on response and remission:An open randomized clinical trial (EUFEST)［J］.Schizophr Res，2009，115(2－3):97－103

［6］ 中华医学会精神科分会.中国精神障碍分类与诊断标准［M］.3版.山东:山东科学技术出版社，2001:75－78

［7］ 王健，邹义壮，崔界峰，等.韦氏成人智力量表第四版中文版的信度和结构效度［J］.中国心理卫生杂志，2013，27 (9):692－697

［8］ 唐艳霞，魏钦令，郑俩荣，等.精神分裂症患者健康同胞的神经认知功能研究［J］.中华神经医学杂志，2013，12 (6):629－632

［9］ Deeks ED.Keating GM.Olanzapine/fluoxetine:a review of its use in the treatment of acute bipolar depression［J］. Drugs，2008，68(8)1115－1137

［10］ 任艳梅，卢世臣，孙爱芹.老年精神分裂症患者认知功能与社会功能研究［J］.精神医学杂志，2008，21(2):133－134

［11］ 孙爱芹，任艳梅，戴明华，等.老年精神分裂症患者认知、社会功能损害情况的分析［J］.四川精神卫生，2007，20 (2):104－105

［12］ 陈妍，陈美娟.氨磺必利在精神分裂症中的研究进展［J］.神经疾病与精神卫生，2011，11(1):83－85

［13］ 黄素培，张瑞岭，王来海，等.氨磺必利的药理学进展与临床应用评价［J］.中国医院用药评价与分析，2011，1 (8):679－683

［14］ Stefan Leucht.Caroline Corves.Dieter Arbter.second－generation versus first－generation antipsychotie drugs for schizophrenial: a meta－analysis［J］.Lancet，2009，373:31－41

统计学中有关问题

1.假设检验的注意事项

(1)假设检验应注意资料的可比性。

保证比较组间的可比性是假设检验的前提。为了保证资料的可比性，必须要有严密的抽样设计。

(2)要注意选用的假设检验方法的应用条件。

资料性质不同，设计类型不同，样本含量大小不同，检验方法也不同。

(3)结论不能绝对化。

由于假设检验是根据抽得的样本资料对总体的某种特征作出判断，而样本只反映总体的部分特征，由它来推断总体的特征就不能有百分之百的把握，因此假设检验作出的判断有可能是错误的。

(4)正确区分差别有无统计意义与有无专业上的实际意义。

差别有统计意义只说明相应的总体均数有差别，不说明差别的大小。至于相应总体均数相差多少，有何专业意义，那是另一个概念。

2.什么是小概率原理

小概率原理:发生概率很小的随机事件(小概率事件)在一次实验中几乎是不可能发生的。

根据这一原理，可以先假设总体参数的某项取值为真，也就是假设其发生的可能性很大，然后抽取一个样本进行观察，如果样本信息显示出现了与事先假设相反的结果且与原假设差别很大，则说明原来假定的小概率事件在一次实验中发生了，这是一个违背小概率原理的不合理现象，因此有理由怀疑和拒绝原假设;否则不能拒绝原假设。

检验中使用的小概率是检验前人为指定的。

《精神医学杂志》编辑部

Clinical efficacy and effect on cognitive function of Amisulpride vs．Quetiapine in senile schizophrenic patients．

DAI Meizhu，ZHANG Xinfeng，LIU Changcheng，et al．
Jingzhou Mental Health Center，Jingzhou 434000，China

Objective To compare the clinical efficacy and effect on cognitive function between amisulpride and quetiapine in the treatment for senile schizophrenic patients.MethodsThe study was a randomized，double－blind，parallel controlled study. 98 hospitalized patients with senile schizophrenia were randomized into study group(49 cases)treated with amisulpride and control study(49 cases)treated with quetiapine for 8 weeks.All patients were assessed with Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS)，Wisconsin Card Sorting Test(WCST)and clinical memory scale at baseline and at the end of the 8－week treatment to evaluate their cognitive function.They were assessed with Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS)and Treatment Emergent Symptom Scale(TESS)at baseline and at the end of the 2nd，4th，8th week to evaluate the clinical efficacy and adverse drug reaction.ResultsThere was no significant difference in effective rate between study group and control group (89.36%vs.81.82%，χ2=1．06，P＞0.05).Total score and all factor scores of PANSS in both groups decreased significantly at week 2，week 4 and week 8 when compared with the baseline(P＜0.05).Total score of PANSS and factor score of negative symptoms at week 4，week 8 in study group were significantly lower than those in control group(P＜0.05).At the end of the 8－week treatment，cognitive function were improved to some extent in both groups，but study group showed significantly better improvement in performance IQ of WAIS，associative learning，image free recall，memory quotient of clinical memory scale，and correct percentage，number of random errors of WCST(P＜0.05).Adverse reactions were mild in both groups and there was no significant difference in incidence rate of adverse reactions between the two groups(P＞0.05).ConclusionAmisulpride can improve the cognitive function of senile schizophrenia effectively with less adverse reactions.It is worthy of clinical application.

Senile schizophrenia Cognitive function Amisulpride Quetiapine

R749.3

A

1009－7201(2014)－03－0197－04

10.3969/j.issn.1009－7201.2014.03.012

2013－12－24)

434000，湖北省荆州市精神卫生中心

戴梅竹(1971～)，女，湖北天门人，大学本科，副主任医师，从事精神科临床与研究工作

张新风，E－mail:49637569@qq.com