腹腔镜手术联合米非司酮/孕三烯酮治疗子宫内膜异位症临床观察

黄丽平 苏秀梅

[摘要]目的 探讨腹腔镜手术联合米非司酮或孕三烯酮治疗子宫内膜异位症的临床疗效。方法 选取我院2011年6月～2013年6月149例子宫内膜异位症确诊患者，随机分为3组，治疗组为腹腔镜联合米非司酮组（n=60）和腹腔镜联合孕三烯酮组（n=60），对照组为单独腹腔镜治疗组（n=29）。比较各组临床治疗效果、术后复发、内分泌变化及副作用发生率等指标。结果 与对照组相比，治疗组患者的有效率明显提高，差异均具有统计学意义（P<0.05）。治疗组间治疗效果、内分泌指标（FSH、LH、P、E2等）及副作用发生率均无明显差异。结论 腹腔镜手术联合米非司酮或孕三烯酮治疗子宫内膜异位症安全可靠、临床疗效好，适合临床推广。

[关键词]腹腔镜；子宫内膜异位症；米非司酮；孕三烯酮

[中图分类号] R711.71 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）07-207-04

Clinical observation of laparoscopic surgery combined with mifepristone/gestrinone in treatment of endometriosis

HUANG Liping SU Xiumei

Department of Gynecology and Obstetrics，Chaozhou Hospital，Chaozhou 521011，China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of laparoscopic surgery combined with mifepristone or gestrinone in the treatment of endometriosis. Methods 149 patients diagnosed with endometriosis in our hospital from June 2011 to June 2013 were selected and randomly divided into three groups. The treatment groups were the laparoscopy combined with mifepristone group（n=60） and the laparoscopy combined with gestrinone group（n=60）； The control group was the simple laparoscopic treatment group（n=29）. The clinical treatment effects， postoperative recurrence， endocrine changes， incidences of adverse effects and other indicators of the two groups were compared. Results The effective rates of the treatment groups increased significantly compared to the effective rate of the control group， with statistically significant differences（P<0.05）.The two treatment groups were not significantly different in the between-group treatment effects， endocrine indicators（FSH， LH， P， E2， etc.） and incidences of side effects. Conclusion In the treatment of endometriosis， laparoscopic surgery combined with mifepristone or gestrinone is safe and reliable and shows preferable clinical efficacy， suitable for clinical promotion.

[Key words] Laparoscopy；Endometriosis；Mifepristone；Gestrinone

子宫内膜异位症是指具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔被覆黏膜膜以外部位。该病多发于生育年龄妇女，其临床表现具有多样性，最常见的症状为痛经、月经失调、性交痛、慢性盆腔痛、不孕等，给患者的身体及心理带来很大的痛苦[1]。子宫内膜异位症发病率达 20%～90%，25%～30%不孕患者与此病有关，近年本病发病率呈明显上升趋势[2-4]。子宫内膜异位症治疗的根本目的是：缩减和去除病灶，减轻和控制疼痛，治疗和促进生育，预防和减少复发。目前 EMS一个规范化的治疗原则是：手术（腹腔镜）-药物（术后6个月）-腹腔镜手术[5]。我院通过对不同分期的子宫内膜异位症患者进行腹腔镜治疗、腹腔镜联合米非司酮或腹腔镜联合孕三烯酮治疗，比较分析各组间在疗效、副作用的差异，探讨子宫内膜异位症安全、有效、经济的治疗模式。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2011年6月～2013年6月在我院住院治疗的子宫内膜异位症患者149例随机分为三组（腹腔镜组、腹腔镜联合米非司酮组、腹腔镜联合孕三烯酮组）。手术方式为腹腔镜卵巢子宫内膜异位囊肿剥出及盆腔病灶切除或电凝术，所有病例均经病理证实为子宫内膜异位症，按照1985年美国生育协会的EM分期（AFS分期）法[6]。对照组29例，年龄（30.5±4.5）岁，病程6个月～5年，Ⅰ～Ⅱ期19例，Ⅲ～Ⅳ期10例。米非司酮组60例，年龄（29.6±4.8）岁，病程3个月～5.5年，AFS分期为Ⅰ～Ⅱ期29例，Ⅲ～Ⅳ期31例。孕三烯酮组60例，年龄（29.7±4.9）岁，病程5个月～6年，AFS分期Ⅰ～Ⅱ期25例，Ⅲ～Ⅳ期35例。入组病例表现为不同程度的痛经、下腹痛、性交痛、月经失调、肛门坠胀感及不孕等。所有病例术前均排除急慢性传染性疾病和恶性肿瘤、严重心脑血管疾病，术前半年内未使用过激素类药物。三组平均患病时间、平均年龄统计学分析无差异（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者均给予腹腔镜保守手术治疗，腹腔镜组术后不使用米非司酮或孕三烯酮，米非司酮组术后第2天开始给予口服米非司酮（北京紫竹药业有限公司，H20050395）12.5mg，每天1次，连续服用6个月。孕三烯酮组术后第2天开始口服孕三烯酮（北京紫竹药业有限公司，H19980020）2.5mg，每周2次，连续服用6个月。

1.3 观察指标

嘱患者用药期间门诊复查，每月1次，重点了解痛经缓解程度、月经情况、阴道是否有异常出血以及药物副作用；妇科B超检查以了解盆腔包块是否复发， 同时检测血清卵巢癌相关抗原（CA125）水平及肝功能变化。米非司酮组和孕三烯酮组于用药结束后3、6及12个月各复查1次。术前和术后6个月各查卵巢功能1次，了解内分泌指标，如卵泡刺激素（FSH）、促生成素（LH）、孕激素（P）、雌激素（E2）等的变化。

1.4 疗效判断[7]

临床完全缓解：指原有疼痛症状缓解，盆腔触痛结节消失；临床部分缓解：有症状减轻，盆腔结节减小、变软、触痛减轻；复发：原有疼痛症状再次出现，盆腔肿块或结节触痛加重，B超或CT检查提示盆腔囊性肿块，持续存在2个月以上。

1.5 统计学处理

相关数据采用SPSS13.0软件统计包进行统计学处理，多组资料经方差分析后行t检验，计数资料采用x2检验，以P<0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

149例患者随访率为100%，随访时间为9～28个月。腹腔镜组随访的29例中，完全缓解有12例，部分缓解6例，复发11例，其中12个月内复发8例。米非司酮组完全缓解38例，部分缓解19例，复发3例，其中12个月内复发1例，停药后平均月经恢复时间为（3.8±1.5）个月。孕三烯酮组随访的60例中，完全缓解40例，部分缓解18例，复发2例，其中12个月内复发1例，停药后平均月经恢复时间为（4.5±1.9）个月。与腹腔镜组相比，米非司酮组和孕三烯酮组的复发率显著降低，差异有统计学意义（P<0.05），两治疗组间复发率差异无统计学意义（P>0.05）。见表1～2。

表1 两组疗效比较[n（%）]

组别 n 完全缓解 部分缓解 复发

对照组 29 12（41.0） 6（21.0） 11（38.0）

米非司酮组 60 38（63.0）* 19（32.0）* 3（5.0）*

x2 21.26 9.44 7.22

孕三烯酮组 60 40（67.0）* 18（30.0）* 2（3.0）*

x2 23.59 7.13 4.27

注：与对照组比较，*P<0.05

表2 治疗组间疗效比较[n（%）]

组别 n 完全缓解 部分缓解 复发

米非司酮组 60 38（63.0） 19（32.0） 3（5.0）

孕三烯酮组 60 40（67.0） 18（30.0） 2（3.0）

x2 1.03 0.68 1.45

注：治疗组间比较，P>0.05

2.2 激素水平

治疗前后三组FSH、LH、P无显著变化，米非司酮、孕三烯酮组E2有所下降，但均在卵泡早期水平。见表3。

表3 三组治疗前后激素水平变化（）

组别 n FSH（IU/L） LH（U/L） E2（pmol/L） P（nmol/L）

治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后

对照组 29 5.9±0.3 6.3±0.2 5.3±0.3 5.5±0.2 156±3.9 142±3.0 3.8±0.2 4.0±0.3

米非司酮组 60 6.4±0.2 6.2±0.1 5.2±0.4 5.3±0.1 149±3.0 138±2.5 4.1±0.2 4.3±0.1

孕三烯酮组 60 6.3±0.2 6.0±0.3 5.5±0.2 5.6±0.3 152±2.8 140±3.1 4.3±0.2 4.0±0.3

F 10.3 11.8 12.5 11.6

2.3 CA125水平

三组治疗后CA125均较治疗前下降，与腹腔镜组比较，米非司酮和孕三烯酮组的差值下降明显，有统计学意义（P<0.05），但孕三烯酮组与米非司酮组组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 三组CA125治疗前后差值比较（）

组别 n CA125治疗前后差值 F P

对照组 29 13.3±1.2 7.8 0.00

米非司酮组 60 20.2±1.2

孕三烯酮组 60 19.4±1.1

2.4 药物副作应

米非司酮组有2例出现肝功能轻度损害，未予停药，予以护肝治疗。1例出现轻微低雌激素症状，5例B超示子宫内膜增厚，5例停药后出现月经紊乱，其中3例月经量过多，经期延长，予加用安宫黄体酮治疗后症状消失，不规则出2例。孕三烯酮组7例肝功能损害，其中2例用药5月余因肝功能损害停药，3例出现有痤疮、潮热、阴道干涩症状等。停药后6例出现月经紊乱，表现为不规则阴道出现。腹腔镜组1例出现低雌激素症状，未出现肝功能损害，2例内膜增厚，3例出现月经紊乱。发生率组间差异比较无统计学意义（P均>0.05）。见表5。

表5 三组治疗后副作用比较[n（%）]

组别 低雌激素症状 肝功能异常 内膜增厚 月经紊乱

对照组 1（3.0） 1（3.0） 2（6.0） 3（10.0）

米非司酮组 1（1.0） 2（3.0） 5（8.0） 5（8.0）

x2 0.15 0.36 1.09 1.91

孕三烯酮组 3（5.0） 7（11.0） 3（5.0） 6（10.0）

x2 0.33 0.77 0.30 1.29

注：各组间比较，P>0.05

3 讨论

子宫内膜异位症的治疗方法很多，大体包括药物治疗、手术治疗或手术联合药物治疗。具体治疗方法的选择，应综合考虑患者的年龄、病变特点、婚育情况及个体要求。手术是治疗子宫内膜异位症的重要方法。随着腹腔镜技术的发展，腹腔镜手术由于其创伤小、术中出血少、术后恢复快、美容程度高、术后腹腔粘连少等优点，已成为治疗子宫内膜异位症的首选方法，使子宫内膜异位症的诊断、分期和治疗一次完成，既可去除病灶、有效松解粘连、恢复盆腔正常生理结构，从而减轻症状、甚至恢复生育能力，也为准确评价内异症分期提供重要依据，对疾病严重程度、正确选择治疗方案有重要参考意义。然而EM手术治疗是细胞减灭性的，而非治愈性的，单纯手术治疗复发率高，腹腔镜联合药物治疗是内异症的金标准。保守性手术后同时使用药物，可以巩固治疗，消除或抑制残留病灶、防止或降低复发几率。

近年随着对EM发病机制的新认识和不断深入，手术前后辅助用药方案有了很多新的发展。传统经典药物包括“达那唑、GnRH-a”等由于严重的副反应及昂贵的价格限制了其临床应用。近年来应用孕三烯酮治疗子宫内膜异位症，疗效确切。它除了具有较强的抗孕激素及中度抗雌激素作用，还具有雄激素及微弱的雌激素作用，可有效促使异位的子宫内膜萎缩、吸收，然而该药长期使用可导致肝酶升高、雄激素样作用，以及低雌激素水平的表现，并且还可引起骨质疏松及血酯升高。米非司酮是一种新型孕激素拮抗剂，能与孕酮受体及糖皮质激素受体结合，可通过降低异位子宫内膜微血管的数目，从而减少病变部位的血供，使子宫内膜增生得以抑制，最终异位病灶缩小。体外实验证明：米非司酮具有直接降低子宫内膜雌孕受体含量的作用，并通过抑制内膜白细胞介素-6的分泌而参与机理免疫调节。米非司酮还能通过抑制前列腺素的产生，使患者疼痛症状减轻[8]。有学者报道，米非司酮可通过下丘脑-垂体-卵巢轴抑制卵泡刺激素和促生成素的分泌，对卵泡发育起阻止作用[9]。本研究资料显示，腹腔镜手术术后联合应用米非司酮或孕三烯酮，临床症状缓解率分别达到95%和96%，显著高于对照组的62%，而复发率5%和3%明显低于未用药组38%。米非司酮组、孕三烯酮组疗效差异无统计学意义。治疗后CA125较治疗前下降，内分泌化验结果FSH、LH、P无明显变化，米非司酮、孕三烯酮组E2有所下降，但均在卵泡早期水平。盆腔子宫内膜异位症行腹腔镜手术后，加用小剂量米非司酮，可达到孕三烯酮相似的效果，且价格便宜，患者易于接受。

据报道，米非司酮长期应用后可出现非同步子宫内膜、腺体扩张，腺体内充满大量液体，甚至出现异型性细胞、上皮化生和核分裂像[10]。较少时候，子宫内膜可发生突破性出血，如果出血汹涌，保守治疗无效，甚至需要行子宫切除止血。动物实验提示，小剂量米非司酮不引起内膜细胞的异型性，仅观察到子宫内膜单纯性增生[11]。本研究中观察到，服药后子宫内膜厚度有增加， 但与服药前比， 无统计学差异；随着治疗时间延长，疗程增加，更多病例子宫内膜增厚，而且停药后会出现经期延长，月经量较治疗前增多，加服安宫黄体酮能改善相关症状。安全性不应忽视，对那些长期服用米非司酮的患者，应门诊定期B超检查，以了解子宫内膜形态，如有必要，可行诊断性刮宫。本资料中所有入组病例有2例出现轻度肝功能损害，使用护肝药后恢复正常。1例出现轻微低雌激素症状。其肝功能损害、低雌激素症状发生率均较孕三烯酮组低，但差异无统计学意义。

总之，米非司酮是现阶段研究的热点，其作用机理在不断探索中，在治疗子宫内膜异位症方面有广阔的前景，其长期应用的安全性也越来越受到重视。间歇小剂量治疗方案或许是一种有效的解决办法，在不影响治疗效果的前提下，可有效减少长期用药导致的不良反应。

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（收稿日期：2014-01-24）