凝血因子Xa直接抑制剂的研究现状及应用

刘泽清+刘冬+彭礼飞

[摘要] 抗凝药物在血栓性疾病的预防和治疗中具有重要地位。抗凝治疗是防治静脉血栓栓塞症（VTE）、心房颤动（AF）和急性冠状动脉综合征（ACS）的重点，由于传统药物的局限性，凝血因子Xa抑制剂成为了研究的热点药物并逐步走向临床。本文对凝血因子Xa直接抑制剂的研究现状进行回顾，并对其临床应用及临床试验研究结果进行综述。

[关键词] 抗凝药物；凝血因子Xa直接抑制剂；临床应用；临床试验

[中图分类号] R973 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）07-35-05

Research status and applications of direct coagulation factor Xa inhibitor

LIU Zeqing1，2 LIU Dong1，2 PENG Lifei2

1. Department of Pharmacology， Guangdong Medical College， Zhanjiang 524023， China； 2. Department of Parasitology， Guangdong Medical College， Zhanjiang 524023， China

[Abstract] Anticoagulants play a key role in the prevention and treatment of thromboembolic diseases. Anticoagulant therapy is the key to prevention of venous thromboembolism （VTE）， atrial fibrillation （AF） and acute coronary syndrome （ACS）. Due to the limitations of traditional medicines， the inhibitors of factor Xa have become an area of intense research and gradually be applied in clinic. This paper focuses on reviewing research status of some direct inhibitors of coagulation factor Xa as well as their clinical applications and clinical trial results.

[Key words] Anticoagulant； Direct coagulation factor Xa inhibitor； Clinical applications； Clinical trial

血管栓塞性疾病是严重危害人们身体健康的常见病，也是现代社会致残、致死的主要原因之一。用于防治该类疾病的抗栓药包括抗凝药、抗血小板药及溶栓药。抗凝药在血栓疾病的预防和治疗中具有重要地位。传统抗凝药如肝素、低分子肝素、华法林已在临床广泛使用。然而，这些药物由于存在某些缺陷，如易引起出血、用药需要监测、可能引起血小板减少症等，在临床应用中受到限制[1]。因此，研发高效、特异、安全的抗凝新药具有重要意义。

近年来，随着对凝血机制的深入了解，研发以凝血过程中特定的凝血因子为靶标的抗凝新药研究得到重视。由于和凝血因子Xa和凝血因子Ⅱa（凝血酶）在凝血反应中的重要作用，越来越多的抗凝新药开发者把目光锁定在Xa凝血因子的抑制剂和凝血酶抑制剂上。凝血因子Xa抑制剂包括fXa直接抑制剂和间接抑制剂。本文主要对fXa直接抑制剂的发展及应用作一综述。

1 凝血因子Xa的结构和功能

当X因子受到激活后会释放一种肽段，即Xa因子，Xa因子是一种糖基化丝氨酸蛋白酶。20世纪90年代人类发现Xa因子和凝血酶相似，主要分为4个亚基，即S1、S2、S3和S4[2]。S1是Xa因子的特异性结合口袋，S4是Xa因子的芳香性口袋，S1和S4是与抑制剂结合的主要位置。S2是一个识别因子，位于S4后方，在S1、S2和S4的共同作用下，决定了底物的特异性。

凝血因子Xa位于内源性和外源性凝血途径共同途径的起点，是凝血过程中的关键结合点，凝血因子Xa能和Va在磷脂膜上结合形成凝血酶原酶复合物，该复合物能够激活凝血酶原转变为凝血酶，在凝血酶的作用下蛋白纤维原转化成蛋单体白纤维最终形成生理凝血现象（图1）。

2 凝血因子Xa直接抑制剂的研究现状

FXa直接抑制剂会直接结合到fXa的活性位点，从而阻断它与其底物的相互作用，图1中列举了部分fXa直接抑制剂和它的作用靶点。由于凝血过程中存在生物信号扩大化，一分子fXa可催化约1000分子凝血酶的生成，因此，fXa直接抑制剂可

表1 凝血因子Xa直接抑制剂临床应用或临床试验概况[1，4，5-8]

药物 给药途径 适应证 不良反应 其他

利伐沙班 口服 预防VTE、卒中及ACS复发 出血、肝损伤、肾毒性 已上市、避免与CYP3A4和P-pg的抑制剂联用

阿哌沙班 口服 预防卒中及全身性血栓 出血、肝损伤 已上市、避免与CYP3A4和P-pg的抑制剂联用

依度沙班 口服 预防卒中及VTE 出血、使转氨酶高 已上市

贝曲沙班 口服 预防卒中及VTE 出血 Ⅲ期临床研究中

TAK-442 口服 预防VTE 出血 Ⅲ期临床研究中

奥米沙班 静脉注射 预防ACS复发 出血 Ⅲ期临床研究中

图1 凝血因子Xa在凝血机制中的作用及部分fXa直接抑制剂

高效阻断凝血酶的生成。然而fXa直接抑制剂与间接抑制剂不同，它不依赖抗凝血酶发挥作用，而且能够抑制凝血酶原复合物结合的fXa[3]，另外fXa直接抑制剂没有直接抑制血小板的形成或粘附，出血的风险会降低[4]。FXa直接抑制剂的这些特性使其成为解决血栓问题很有前景的药物。2008年第一个口服小分子fXa直接抑制剂利伐沙班在加拿大和欧盟率先上市，在临床上被用于选择性髋部或膝全替换手术病人静脉栓塞的预防，接着在国外陆续上市了阿哌沙班和依度沙班。另外还有一部分活性药物正在进行临床试验研究，包括贝曲沙班、TAK-442（Letaxaban）和注射用的奥米沙班等。

3 凝血因子Xa直接抑制剂的应用

静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE），常并发于癌症患者和髋部或膝全替换手术患者，是致死的原因之一。心房颤动（AF）主要并发症是血栓栓塞，为卒中高危因素，抗凝治疗是防治AF卒中的关键。急性冠状动脉综合征（ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）、急性非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）和不稳定型心绞痛（UA）。鉴于传统药物如肝素钠、维生素K和华法林的局限性，在治疗VTE、AF引起的卒中及ACS上并非是最佳抗凝药物。因此安全、有效、便捷和针对上述病症的抗凝药物一直是医药研发者所追寻的。在对VTE、AF引起卒中及ACS患者治疗的临床试验结果表明，凝血因子Xa直接抑制剂表现出许多的优势，已经有三种此类药物被批准进入临床使用，更多药物正在进行更深入的临床研究。凝血因子Xa直接抑制剂临床用途或者临床试验概况参见表1。

进入临床或Ⅲ期临床试验后，根据药物自身的药动学参数，如血药浓度半衰期、生物利用度等，医药工作者可以为针对不同患者的提供个性化给药方案。凝血因子Xa直接抑制剂药物代学动力学参数以及消除途径参见表2。

表2 凝血因子Xa直接抑制剂药动学参数及药物清除途径[1，4，7-10]

药物 t1/2（h）* F（%）* Tmax* 消除途径

利伐沙班 5～13* 80 2 ～3 2/3肾脏，1/3粪便清除

阿哌沙班 9～14 50 3～4 1/4肾脏，3/4肝脏及胆肠消除

依度沙班 6～11 >45 1～2 35%肾脏，其余粪便清除

贝曲沙班 19 47 3～4 胆汁排泄，少量经肾脏消除

TAK-442 9～13 50 1～2 肾脏、胆汁消除

奥米沙班 0.5 100 0.05 <25%肾脏，其余胆汁消除

注：*t1/2表示药物体内半衰期；F表示生物利用度；Tmax表示血药浓度达峰时间；*5～13包括利伐沙班在成年人体内t1/2为5～9h，在老年患者体内t1/2为9～13h

3.1 投入临床使用的凝血因子Xa直接抑制剂

3.1.1 利伐沙班（Rivaroxaban） 利伐沙班是拜耳公司研发的一种口服药物，2009年在我国上市，商品名为拜瑞妥，用于选择性髋部或膝全替换手术病人VTE的预防。后来，临床试验也可用于预防非瓣膜性AF患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低ACS复发风险等[1]。

由于药物大部分经肾脏排泄[4]，所以肾功能不全患者使用时需慎重，摄取食物可增加利伐沙班吸收但不影响其排泄，可以每日一次晚餐后服用，以利于药物吸收。利伐沙班可有效抗凝，且对血小板聚集无直接影响，减少了出血事件发生。

3.1.2 阿哌沙班（Apixaban） 阿哌沙班是辉瑞与百时美施贵宝联合开发的一种口服制剂，于2011年获欧盟批准上市，用于髋关节或膝关节置换手术的成年患者预防VTE；2012年获FDA批准用于非瓣膜性AF，预防卒中和血栓。在中国也已批准用于髋或膝关节置换术患者术VTE预防。

阿哌沙班可经多途径消除，其中包括经过肝酶CYP3A4代谢后的肠分泌消除。肝酶CYP3A4抑制剂会减慢阿哌沙班的代谢，增加阿哌沙班的血药浓度，所以使用阿哌沙班的患者禁止与CYP3A4的抑制剂联合用药[10]。阿哌沙班预防静脉血栓的疗效优于依诺肝素且不增加出血风险，在预防卒中或体循环栓塞效果上优于阿司匹林且安全性相当[6]。与华法林相比，阿哌沙班预防卒中有显著疗效[11]。

3.1.3 依度沙班（Edoxaban） 依度沙班是一种高特异性的小分子口服抗凝药物，在对全膝关节、全髋关节置换术以及髋关节骨折手术的患者进行临床试验[1，4]的结果表明依度沙班各组抑制VTE发生的作用均显著优于安慰剂组，与依诺肝素钠组相当；大出血或临床意义上严重出血的发生率，与依诺肝素无明显差异。2011年7月在日本上市[4]并被“基本药品目录”收录，用于预防全膝关节置换术、全髋关节置换术和髋关节骨折手术所并发的静脉血栓栓塞[1]。

3.2 正在进行III期临床研究的凝血因子Xa直接抑制剂

3.2.1 贝曲沙班（Betrixaban） 贝曲沙班是目前经肾脏排泄最少的fXa直接抑制剂，主要以原形药物由胆汁排泄，可用于严重肾功能不全患者[12]。

在贝曲沙班的Ⅱ期临床试验EXPERT研究[13]中，将选择性膝关节手术患者215人随机分配3组，接受贝曲沙班15mg（n=86）、贝曲沙班40mg（n=86）和依诺肝素30mg（n=43）治疗，每天分别给药2次，连续10～14d。目的是比较贝曲沙班和依诺肝素预防选择性膝关节手术患者VTE发生的有效性和安全性。选择性关节手术患者VTE在贝曲沙班15mg组发生率20%，在贝曲沙班40mg组发生率15%，在依诺肝素组发生率为10%；但在贝曲沙班组没有大出血事件发生，在依诺肝素组有1例患者发生大出血事件。研究结果表明贝曲沙班在预防选择性膝关节手术患者VTE发生，疗效不优于依诺肝素，但用药较依诺肝素安全。

在贝曲沙班的Ⅱ期临床试验EXPLORE-Xa研究[14]中，将508例非瓣膜性AF（存在至少1种可诱发卒中的危险因素：高龄、既往卒中等）随机平均分配4组，接受贝曲沙班40mg/d、60mg/d、80mg/d和华法林治疗组（INR为2～3），随访时间3～12个月。目的为比较贝曲沙班和华法林预防AF患者卒中发生的安全性和有效性。贝曲沙班40mg/d组和80mg/d组具有临床意义的出血事件发生率分别为17.3%和18.9%，均显著低于华法林组的31.5%；贝曲沙班60mg/d组和80mg/d组分别发生1例受试者卒中，而贝曲沙班40mg/d组和华法林组分别发生1例受试者死亡等。研究结果表明，贝曲沙班在预防AF患者的卒中效果较华法林组好，且安全性明显高于华法林组。基于以上研究结果，贝曲沙班在2013年2月被FDA批准进入Ⅲ期临床试验。将来贝曲沙班可能作为肾毒性最小的fXa直接抑制剂投入临床使用。

3.2.2 奥米沙班（Otamixaban） 奥米沙班是一种注射用的高选择性并且可逆的凝血酶因子Xa抑制剂，可以迅速起效，产生抗凝效果。正因为这些特点，奥米沙班在治疗ACS的患者上，属于肝素的重要替代药物[15]。奥米沙班 SEPIA-ACS1/TIMI-42 Ⅱ期临床研究[16]，将3241例ACS患者随机分配至接受奥米沙班5种剂量治疗组或由普通肝素+依替巴肽组成的标准抗凝治疗组。该研究表明，除了最低剂量组外，其他奥米沙班组的死亡、心肌梗死、急性血管并发症的发生率均低于肝素+依替巴肽联用组。尤其是中等剂量奥米沙班的患者死亡率和缺血事件发生率明显降低，出血率在2组间无差别。因此，SEPIA-ACS1/TIMI-42Ⅱ期临床研究者提出用中等剂量的奥米沙班进行Ⅲ期临床研究，从而对其作出更深的评价[1]。

关于奥米沙班Ⅲ期临床研究结果有报道称，奥米沙班在治疗非ST段抬高性ACS的效果上，并不优于低分子肝素钠，并且增加了出血的可能性，这些研究结果不支持经皮冠状动脉介入治疗非ST段抬高性ACS早期时使用奥米沙班[17]。尽管研究结果不太乐观，但是奥米沙班还是可能作为第一种注射用Xa直接抑制剂进入临床使用，用于预防ACS复发。

3.2.3 TAK-442（Letaxaban） TAK-442是一种新型口服凝血因子Xa直接抑制剂。在Ⅱ期临床试验确定剂量的研究[7]中，将1038例全膝关节手术患者随机分组，接受不同量的口服TAK-442或依诺肝素（30mg bid）皮下注射处理10～14d，药物有效性考察主要指标为VTE发生率和死亡率，药物安全性考擦主要指标为重大出血事件发生率。与依诺肝素比较TAK-442（10mg/次 bid）组和（20mg/次 bid）组疗效显著较差，因此提前终止试验；TAK-442（40mg/d qd）组、（80mg/d qd）组和TAK-442（40mg/次 bid）组、TAK-442（80mg/次 bid）的用药安全性相同，TAK-442（80mg/次 bid）预防全膝关节手术患者VTE的效果明显优于依诺肝素，其他3组疗效与依诺肝素相当。

在2753例ACS患者参与的II期临床试验AXIOM-ACS研究[8，18]中，受试者随机接受TAK-442剂量递增处理并和安慰剂组结果比较分析，主要考察TAK-442的安全性和有效性，考察指标是心肌梗死性溶栓率以及大出血和临床意义大出血事件发生率。然而在停药后，大量患者出现不良反应，该研究已停止，具体结果至今尚未报道。

目前TAK-442已进入III期临床研究，试验尚在进行。

4 小结

目前华法林和肝素类药物在抗凝血类药物中仍占主导地位，但是这些药物存在很多缺陷：如华法林治疗窗窄，起效慢以及需要血液监测等；肝素类需要静脉注射，诱导血小板减少症（HTI）等。但是随着凝血因子Xa抑制剂的发展，这些传统药物的缺点将会得到补充。无疑凝血因子Xa直接抑制剂是最具有前景药物之一，它有很多优点：（1）凝血因子Xa直接抑制剂不依赖抗凝血酶的作用，直接作用fXa，有强效的抗凝活性[2]；（2）在防治VTE，AF引起的卒中及ACS等疾病，临床上一直都没有合适的药物去针对治疗，随着沙班类药物进入临床，这一情况得到改善； （3）口服方便、治疗窗宽[19]，起效快、无需监测INR[20]；（4）沙班类药物代谢途径多样，引起肝毒性和肾毒性的问题可以得到解决，比如利伐沙班肾毒性比较强，在预防VTE时，可以用阿哌沙班来代替；另外，几乎无肾毒性的贝曲沙班正在Ⅲ期临床研究中；（5）可联合抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷等）防治ACS，在不增加出血风险的基础上能够降低ACS患者心血管事件发生率[21]。

随着凝血因子Xa直接抑制剂的临床适应证在不断增加，越来越多的血栓患者的痛苦得到了缓解，但是也出现了许多的问题，如患者治疗成本的增加、依然存在大出血的危险、肝损伤和肾损伤等。这就需要医药工作者继续开发更加有效、安全和经济的抗凝药物。

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（收稿日期：2014-02-26）

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（收稿日期：2014-02-26）