抗逆转录病毒药物暴露对子代造血及免疫系统和生长发育的潜在影响

陈悦+李慕军+曾雅畅

[摘要] ARV已经改变HIV流行的自然史。ARV暴露对孕妇、胎儿和婴儿的潜在风险依赖于暴露的时间、数量和药物的类型。潜在的不利影响还需要进一步和长期监测，因为他们很可能是罕见的、在童年以后发生。现在有迫切需要更好地了解对于HIV未感染儿童长期暴露在HIV和ARV的后果，以有助于改善监测和管理潜在的不利影响。本文回顾现有的文献，描述宫内、产时、产后ARV暴露可能会对孩子造血系统和免疫系统潜在的影响。

[关键词] 抗逆转录病毒药物（ARV）；艾滋病毒（HIV）；血液学毒性；免疫系统；生长发育

[中图分类号] R978.7 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）07-31-04

抗逆转录病毒药物（ARV）通过减少孕妇的病毒复制从而降低血浆艾滋病毒（HIV）RNA负荷减少传播风险，对新生儿起预防作用。自1994年AIDS临床试验组076试验证明齐多夫定有减少宫内及产时传播危险的疗效以来，ARV已被用于例行减少HIV的母婴传播（MTCT）的风险[1]。在低收入和中等收入国家，使用ARVs预防母亲对婴儿的HIV传播（PMTCT）一直大幅上升，与HIV感染的孕妇接受ARVs干预的比例由2004年的10%攀升至2009年的53%[2]。在2010年7月，世界卫生组织（ WHO）发布其预防艾滋病母婴传播指南修改版[3]。这些修订显著增加HIV感染孕妇为了女性自身的健康而接受终身ART的适应证。

1 血液学毒性

ARV 和HIV暴露未感染的婴儿有血液学异常，一般为亚临床的，有些持续长时间。齐多夫定（AZT）和其他的NRTIs已知会导致成年人及孩子贫血。预防PMTCT的齐多夫定暴露相关的贫血通常是轻微的和可逆的，这种贫血很少是严重的[4-6]。在一般情况下停药后3～6个月后恢复正常。

HIV未感染儿童轻度、可逆性贫血与围产期HAART暴露相关[7]。在HPTN040试验[8]，评估3个产后ART方案，与6周ZDV和NVP及产后8d至2周奈非那韦和拉米夫定方案相比，在孕期没有ART的婴儿、产后 6周服用ZDV，婴儿更有可能获得感染。然而，剂量依赖性效应在严重不良事件中

被观察到，主要中性粒细胞减少和贫血，在三联用药方案更多见于二联及单一方案组。

在发展中国家，由于微量营养素缺乏，贫血发病率和严重程度可能更大[9]。AZT暴露时间短的患儿贫血通常是小细胞性，而在儿童长期暴露于AZT （> 6个月），贫血通常是大细胞性[10]。对于孕期暴露于ARV和新生儿血红蛋白水平的关系解释，可能是继发于红系祖细胞的成熟化减少[11]。

但是，有两个大型的欧洲队列研究报道ARV宫内和新生儿期暴露对血液学中期影响。在法国围产期队列，4249未感染的婴儿（2745名ARV暴露）年龄在18个月以内，平均暴露时间171d，血小板、淋巴细胞和中性粒细胞水平均小幅降低，在调整了年龄、产妇吸毒、早产、产妇地域和产妇的CD4+计数之后，暴露与未暴露的婴儿相比差异有显著性[12]。

这些研究的连贯结果增加了所观察到的结果是由ARV暴露造成的假说的分值，潜在的机制可能是毒性影响造血干细胞的核DNA[13]。

在欧洲合作研究中，较长期随访了1500名未感染的儿童分析中性粒细胞计数和模式，ARV预防性宫内和（或）新生儿期暴露者（主要是齐多夫定）的中性粒细胞计数显著低持续长达至少8年[14]，进一步扩展分析1663名宫内和（或）新生儿ARV暴露未感染的儿童淋巴细胞和CD8+计数水平降低长达8年，在第一年CD4+计数减少；ARV暴露持续时间和强度（单药及联合疗法，包括HAART）与中性粒细胞和淋巴细胞的水平相关[15]。

临床结果显示淋巴细胞略微降低，中性粒细胞和血小板在这个年龄是不确定的，需要进一步研究。然而，在一个荷兰的小型研究，其中92例ART暴露儿童中16例（17%）中性粒细胞计数提示中度至重度毒性长达2年，无父母毒性报告和感染或ART医院的记录[16]。

在法国HIV暴露的未感染儿童纵向队列中，ARV暴露者血小板、中性粒细胞和淋巴细胞计数均显著低于那些未暴露的婴儿，直到18个月月龄[17]。暴露的持续时间有负相关关系，联合药物宫内暴露与单一药物暴露相比，下降明显。在德国的一项研究没有发现宫内联合药物暴露的未感染的儿童严重血小板减少、中性粒细胞[18]。在欧洲合作研究中，ARV暴露的未感染的儿童比未暴露者中性粒细胞计数显著降低，直到孩子8岁，随着时间延长（在宫内加上新生儿暴露）及暴露的复杂性（联合与单药物）趋于相关[19]。同样，在荷兰的一项研究，ARV暴露未感染的婴儿比未暴露者中性粒细胞计数显著低，直到8个月月龄[20]。在美国的研究中，虽然血红蛋白和中性粒细胞计数异常者持续到6个月月龄，淋巴细胞减少持续至24个月月龄[21]。法国的数据类似，宫内的联合暴露方案与血液学指标更大降低有关。

最近的国际试验评估延长婴儿或产后产妇预防性ART 以阻断6个月母乳喂养可能导致的传播。母乳喂养与营养（BAN）试验比较产时单剂量奈韦拉平、1周齐多夫定/拉米夫定与产后母亲每天三联ARV预防或婴儿每日口服奈韦拉平28周。尽管药物不同，36周后婴儿有3或4级贫血（20%～21%）或中性粒细胞减少（1%）的比例相似[22]。同样，Kesho Bora研究比较了同一BAN控制方案，母乳喂养6个月期间产妇三联药物预防，在3或4级贫血（出生时12%～15%，3个月时1%的差别）或中性粒细胞减少（出生时8%，3个月时1%）组间没有统计学上显著差异[23]。然而，在BAN没有母亲产前方案，在Kesho Bora研究用药时间中位数仅为产前6周。

Mma Bana的试验比较了2个三联药物疗法（齐多夫定/拉米夫定与阿巴卡韦或洛匹那韦或利托那韦）孕期与母乳喂养6个月的过程中；产前用药时间中位数为11周[24]。婴儿接受单剂量奈韦拉平加连续4周齐多夫定。到6个月的年月龄，婴幼儿3或4级贫血13%～16%，中性粒细胞减少15%～18%，无显著差异。中性粒细胞减少率在Mma Bana的试验（15%～18%）比BAN（1%）或Kesho Bora（1%～8%）高，但可能是不同研究之间中性粒细胞减少的定义不同所致。

Mma Bana的试验691名婴儿血液学毒性是与之前波斯瓦纳Mashi研究的1028名婴儿的相比，后者只有产前给予齐多夫定，如果人工喂养婴儿服齐多夫定4周，如果母乳喂养则服6个月。在多变量分析，在宫内/产妇产后三联药物疗法暴露与婴儿严重贫血相关，与产前/ 4周的婴儿齐多夫定暴露人工喂养婴儿相比有5.8倍的增幅，与产前/ 6周齐多夫定暴露的母乳喂养的婴儿相升高2.2倍。这些研究人员此前曾表明，与宫内齐多夫定暴露相比，宫内的三联药物暴露与1个月月龄者3或4级贫血和中性粒细胞减少风险增加。在相反，肝脏毒性之间三药和齐多夫定暴露没有明显差异。

已经有多个研究从不同角度研究血液学异常与在宫内ARV暴露的关系，暴露于多种药物似乎更严重。虽然贫血似乎是短暂的，中性粒细胞和淋巴细胞的影响可能更长。虽然这些发现的临床意义目前还不清楚，他们提供的生物标记表明ARV暴露对未感染的婴儿可能有潜在的长期影响。

2 免疫系统影响

子宫内的ART暴露是否影响血液干细胞从而对抗感染的免疫力造成长期的影响仍然不明确。暴露于母体感染HIV与HAART对胎儿免疫系统的影响可能是累积性的。敏感的疫苗其特异性免疫球蛋白的反应条件和细胞应答已有报道[24]。一些研究报道将一些病情恶化伴有普通病原体感染（细胞内）严重后遗症的HIV暴露的婴儿，与健康的母亲所产婴儿相比较 。

证据表明，即使HAART对发育中的胎儿的免疫系统存在影响，最终可能不会被临床采纳，来自于最近的一份南非对超过9000名农村的母亲12000名儿童的报告[25]。

3 生长、发育

宫内ARV暴露对子代生长、发育的长期影响的研究是有限的，随访时间也比较短暂。

最近的文章显示感染HIV的孕妇和HAART疗法暴露者潜在不良妊娠结局，特别是早产或小于胎龄儿（SGA），可能与孕产妇HIV感染及HAART暴露相关。在博茨瓦纳的文章中，母亲高血压的发生，在持续HAART疗法者比那些怀孕期间开始HAART治疗或单纯ZDV预防者多见，且与SGA和死胎相关。

欧洲合作研究报告宫内单独的齐多夫定暴露和18个月的生长之间没有关联，虽然他们确实观察到宫内联合药物方案暴露的孩子有一个微小的生长发育迟缓[26]。使用来自Mma Bana试验数据，宫内暴露于三联药物疗法HIV未感染的婴儿与单独齐多夫定暴露没有感染的婴儿相比，出生时重量、长度和单位长度重量均显著小，但3个月月龄时这些差异不再存在。然而，6个月时年龄对应的长度Z值仍显著降低。

描述的异常是否有临床意义尚存争议。人们已经关注孩子的精神运动发育与神经异常的关系。美国的一个大型研究，HIV感染母亲所生的孩子其智力发育指数（ MID ）和精神运动发育指数（PDI）比一般人群低。令人欣慰的是，ART的暴露并没有影响正常出生体重儿童的MID和PDI，然而在ART暴露的低出生体重儿童的MDI和PDI有负面影响。

总之，成功的孕期和产后传播阻断应该是最大的抑制HIV复制和相关的炎症，以最低成本预防母婴传播（ PMTCT）和保护/重组的产妇免疫功能，尽可能减少儿童近期及远期影响。孕期及哺乳期ARV暴露对子代潜在的影响值得关注，尤其是在其对子代生长发育方面的远期影响，意义深远。

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（收稿日期：2014-02-20）