舒血宁注射液合利培酮治疗慢性精神分裂症临床研究

卢美青顾成宇沈 芳王鹤秋李冰凌

1浙江省立同德医院药剂科 杭州 310012 2浙江省精神卫生中心

·论 著·

舒血宁注射液合利培酮治疗慢性精神分裂症临床研究

卢美青1顾成宇2沈 芳2王鹤秋2李冰凌2

1浙江省立同德医院药剂科 杭州 310012 2浙江省精神卫生中心

目的比较利培酮联合舒血宁与利培酮联合安慰剂治疗慢性精神分裂症的疗效和安全性。方法慢性精神分裂症患者82例，随机分为利培酮联合舒血宁治疗组（研究组）和利培酮联合安慰剂治疗组（对照组），各41例。使用阳性与阴性症状评定量表（PANSS）和精神药物副反应量表（TESS）评定临床疗效和不良反应。治疗前和治疗第4、8、12周末评估PANSS，治疗前和治疗12周末评估TESS。结果研究组有效率46.34%，对照组为21.95%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。研究组低血压、心动过速发生率高于对照组，迟发性运动障碍和心电图异常发生率低于对照组（P＜0.05）。结论利培酮联合舒血宁治疗慢性精神分裂症疗效优于单用利培酮，不良反应少。

慢性精神分裂症；舒血宁注射液；利培酮

目前临床上精神分裂症的主流治疗方案是非典型抗精神病药治疗，相当部分患者可以达到临床缓解，少数甚至可以达到临床痊愈。大量的研究证明，新一代的抗精神病药利培酮（商品名：维思通）不仅可以改善精神分裂症的阳性症状，还可以改善阴性症状和认知损害[1]。由于精神分裂症是一个慢性致残性精神疾病[2]，部分患者经过多种抗精神病药治疗疗效不够理想，且有日渐衰退和加重的趋势。文献报道，舒血宁与抗精神病药合用可以提高慢性精神分裂症的临床疗效[3-5]。本研究就利培酮合用舒血宁与利培酮合用安慰剂治疗进行前瞻性的随机对照研究。

1 临床资料

1.1一般资料 选取浙江省立同德医院2012年1月—2013年9月住院符合入组标准的慢性精神分裂症患者82例，按照统计软件（SPSS18.0）产生的随机序号以1：1比例进入研究组或对照组，每组41例。两组年龄、性别、受教育程度（小学1分、初中2分、高中3分、大学4分、研究生及以上5分）、病程、复发次数、既往服药时间、既往服药种类、以及入组时PANSS评分[6]差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究获浙江省立同德医院伦理委员会批准；入组前所有受试者由监护人签署对本研究的知情同意书。

表1 两组一般资料比较（） 例

表1 两组一般资料比较（） 例

组别研究组对照组t/χ2值P值n 41 41年龄/岁41.4±8.7 42.2±9.1 0.407 0.685男/女27/14 24/17 0.467 0.494受教育程度/分2.35±1.02 2.46±1.15 0.648 0.458病程/年14.33±5.87 14.16±5.15 0.139 0.890复发次数/次2.14±0.77 2.17±0.81 0.172 0.864既往服药时间/年13.21±5.21 12.56±4.85 0.585 0.560既往服药种类/种2.54±0.57 2.67±0.66 0.955 0.343 PANSS评分/分66.91±16.45 66.78±16.58 0.036 0.972

1.2入组标准 ①符合国际疾病分类（international classification of diseases，ICD）第 10版（ICD-10）标准[6]；②接受过两种以上不同化学结构抗精神病药物治疗，精神病史＞2年；③无严重躯体疾病，无智能障碍，无精神活性物质成瘾或滥用；④血、尿常规、肝肾功能及心电图无明显异常；⑤无氯氮平和利培酮片剂、利培酮口服液、帕利哌酮缓释片及相应针剂治疗史；⑥入组时未达到临床显效水平。

1.3排除标准 ①有利培酮、舒血宁应用禁忌证；②有酒精、精神活性物质滥用史；③妊娠期、哺乳期妇女或者预期用药在实验过程中怀孕的患者；④没有控制的其他精神疾病；⑤罹患有糖尿病、心脏疾病、脑卒中；⑥使用多种抗精神病药或者在研究过程中可能改变抗精神病药种类或者改变剂量者。

2 方法

2.1治疗方法 研究组根据临床实际需要，将利培酮剂量逐渐滴定（1天2次，起始剂量1mg/d，1周内剂量逐渐加大到2～4mg/d，2周内逐渐加量至4～8mg/ d），舒血宁注射液（2mL/支）10mL加入5%葡萄糖液250mL，静脉滴注，1天1次。对照组根据临床实际需要，将利培酮剂量逐渐滴定（使用方法和剂量同研究组），加5%葡萄糖液250mL静脉滴注。两组均不再换用其他抗精神病药，疗程均为12周。治疗期间可以根据治疗需要临时使用苯二氮卓类药物，以及抗胆碱能药物（盐酸苯海索片，剂量＜6mg/d）。患者采取盲法研究，最后1例患者最后一次评分完成后进行揭盲。

2.2观察指标 由两位经过培训和一致性检验的高年资以上主治医师进行阳性与阴性症状评定量表（PANSS）[6]和精神药物副反应量表（TESS）[7]评定，前者于治疗前及治疗后第4、8、12周末各评定1次，后者仅于入组时和12周末各评定1次。以两位评定者的平均评分为患者的最终得分。

2.3统计学方法 应用SPSS18.0软件，计量资料采用t检验，计数资料用卡方检验。

3 结 果

3.1疗效标准 以PANSS减分率≥75%为痊愈，50%～74%为显效，25%～49%为好转，＜25%为无效。

3.2两组临床疗效比较 治疗12周，研究组有效率46.34%，对照组有效率21.95%，两组有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组临床疗效比较 例

3.3两组治疗前后PANSS总分及各因子分比较 两组治疗4、8、12周PANSS总分及各因子分均有下降，尤其是研究组阴性症状量表减分显著。两组第4、8、12周总分和阴性症状量表评分比较，研究组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后PANSS评分比较（） 分

表3 两组治疗前后PANSS评分比较（） 分

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与治疗4周末比较，△P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05

组别研究组n/例41对照组41总分阳性症状量表分阴性症状量表分一般精神病理分总分阳性症状量表分阴性症状量表分一般精神病理分治疗前66.91±16.45 20.93±7.62 25.62±7.71 20.16±8.33 66.78±16.58 20.02±7.97 26.46±7.98 20.29±8.29 4周末53.72±13.85*#16.38±5.69* 20.04±6.77*#17.55±7.34 58.15±12.97* 17.01±6.87* 24.44±7.32 17.85±7.46 8周末42.34±10.78*#13.63±4.38* 13.52±4.61*#15.67±5.01* 50.03±11.45* 13.67±4.87* 23.98±7.05 15.19±5.44* 12周末36.62±8.11*△#12.89±4.01*△11.72±3.64*△#13.54±4.55*△46.92±11.36*△12.85±4.42*△22.75±7.11* 13.17±4.72*△

3.4两组不良反应比较 研究组低血压、心动过速发生率高于对照组，迟发性运动障碍和心电图异常发生率低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生率比较 例（%）

4 讨 论

精神分裂症发病机制有：①多巴胺假说：中脑边缘通路受体功能亢进，出现阳性症状；中脑皮质通路受体功能低下，导致前额皮质背外侧功能低下，出现阴性症状。②5-羟色胺2A（5-HT2A）假说、谷氨酸假说[2]。精神分裂症的现代药物治疗并未彻底改变患者的病程[2]，相当部分患者仍将走向慢性残疾的过程[2]。另有研究证实，局部脑血流量变慢以及大脑额叶供血量相对不足，也是长期住院患者慢性化因素[8-9]。

利培酮是苯丙异恶唑衍生物，对5-HT2A受体及多巴胺D2受体均有较强的拮抗作用，是具有双重作用机制的新型抗精神病药。药理和临床证实，其对精神分裂症的阳性症状和阴性症状均有效[1]。国外文献报道[1，10]，利培酮对精神分裂症的疗效优于传统抗精神病药，在其它药物治疗无效时换用利培酮，仍有可能提高有效率。舒血宁主要成分有黄酮醇苷类、萜类、有机酸类等，具有多种药理学活性：①能有效改善大脑能量代谢、抗缺血、抗水肿、舒张大脑血管、改善局部血液循环和微循环，而以阴性症状为主要临床表现的精神分裂症患者存在皮质前额叶血液供应明显下降等异常改变[4]。②能捕获并消除自由基、促进认知功能，机制是抑制儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）或单胺氨化酶（MAO），使神经细胞突触间隙儿茶酚胺浓度升高，促进海马和纹状体乙酰胆碱（Ach）的释放，对行为、学习、记忆有改善作用[11]。③最近发现，其有激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）型谷氨酸受体作用，从而增加记忆和改善认知功能[4]。④大脑能量代谢的改善及局部血液循环和微循环的好转，以及抗氧化作用可减轻利培酮导致的椎体外系副反应（EPS）、迟发性运动障碍（TD）等副反应。这种改善中枢供氧、神经递质和受体功能的作用，提高了药物对受体的反应能力，改善精神分裂症患者的阴性症状[12]。精神分裂症的阴性症状与慢性化有密切的相关性[13]。舒血宁通过多种途径改善阴性症状，提高慢性精神分裂症的治疗效果[14-16]。

本研究结果显示，两组应用利培酮治疗后疗效都有增加，合用舒血宁的研究组有46.34%的患者获得改善，显著好于利培酮合用安慰剂对照组的21.95%。可见利培酮无论联合舒血宁还是单用均具有效提升治疗效果的可能。合用舒血宁组患者治疗第4、8、12周末的PANSS总分、阳性症状量表评分、阴性症状量表评分及一般精神病理评分降分显著（P＜0.05）。两组比较发现，治疗第4、8、12周，PANSS总分和阴性症状量表评分研究组低于对照组（P＜0.05），与既往研究报告相似[17-18]。这可能与舒血宁具有改善中枢神经递质和受体功能、提高药物对受体的反应能力的药理机制有关，提示医生在临床治疗时，治疗前4周联合使用舒血宁获得症状改善的机会较多。

两组患者均未出现严重不良反应。两组比较，利培酮联合舒血宁组血压降低、心动过速发生率高于对照组（P＜0.05），迟发性运动障碍和心电图异常（除外心动过速）发生率低于对照组（P＜0.05）。两组发生泌乳素增加的比例都较高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。这种差异的产生与利培酮的药理学机制和舒血宁的药理机制有关[19]：①在突触后膜阻断α1、M1、H1和5-HT2A受体可进一步减弱血管平滑肌的反应，舒张静脉血管；②从生物学机制上阻止IP3的增加，抑制ATP依赖的Ca2+泵功能阻止钙内流，减轻血管平滑肌的收缩；③5-HT2A受体的阻断能潜在性地增加CAMP循环，血浆中CAMP浓度增加可使血管平滑肌松弛，易发生体位性低血压，但同时也改善患者的心功能。所以在临床使用过程中，要有预防体位性低血压的措施。另外本研究发现，舒血宁有治疗迟发型运动障碍的可能性，机制可能是其抗氧化的能力[20-21]。研究[16]认为，舒血宁是一个适合于各种抗精神病药物合并使用治疗精神分裂症阴性症状的有效治疗药物,不仅在治疗剂量范围内无严重不良反应，对年龄较大、伴有心脑血管疾病的老年患者的头部不适、头晕也有较好的治疗作用。

本研究样本量相对较少，对症状的评估局限于住院治疗患者的12周变化，对后期停用针剂后改用口服银杏叶胶囊或片剂者予长期观察，有待于后续研究中评估疗效和不良反应。

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Risperidone Combined with Shuxuening in the Treatment of Chronic Schizophrenia Patients

LU Meiqing,GU Chengyu,SHEN Fang,WANG Heqiu,LI Bingling. Tongde Hospital of Zhejiang Province,Zhejiang Institute of Mental Health,Hangzhou(310012),China

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of risperidone combined with Shuxuening versus risperidone combined with placebo in the treatment of patients with chronic schizophrenia.MethodsEighty-two patients admitted in Tongde Hospital were randomly divided into risperidone combined with Shuxuening group（study group,n=41）or risperidone combined with placebo group（control group,n=41）.Drugs were given for 12 weeks.Positive and Negative Syndrome Scale（PANSS）and Treatment Emergent Symptom Scale（TESS）were assessed in two groups before treatment and at the 4th,8th and 12th week during treatment.ResultsThe effective rate was 46.34%and 21.95%in study group and control group,respectively,with a significant difference between them（P＜0.05）.Compared with control group,the incidence of tachycardia and hypotension was higher and the incidence of tardive dyskinesia and abnormal electrocardiographic pattern was lower in study group（all P＜0.05）.ConclusionRisperidone combined with Shuxuening is more effective in treatment of chronic schizophrenia than risperidone combined with placebo does,with less adverse events.

chronic schizophrenia；shuxuening；risperidone

2014-04-06

修回日期：2014-06-14

浙江省医药卫生科技计划（No.2013KYA032）

通迅作者：卢美青，E-mail：freewills@126.com