阿立哌唑联用小剂量氯氮平治疗女性难治性精神分裂症对照研究

谢年秀 谭文钟 张莉

阿立哌唑联用小剂量氯氮平治疗女性难治性精神分裂症对照研究

谢年秀 谭文钟 张莉

目的探讨阿立哌唑联合小剂量氯氮平对女性难治性精神分裂症(TRS)的疗效和安全性。方法将62例女性TRS患者随机分成研究组和对照组各31例，对照组采用阿立哌唑治疗，研究组采用阿立哌唑联用小剂量氯氮平治疗，观察26周。于治疗前及治疗后第8、12、26周末进行阳性和阴性综合征量表(PANSS)评定;治疗后第1、2、6、12、26周末用治疗中需处理的不良反应症状量表(TESS)评定不良反应。结果治疗后第8、12、26周末两组PANSS总分均较治疗前下降(P＜0．01)，研究组PANSS总分低于对照组(P＜0．05)。两组间不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0．05)。结论阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗女性TRS更有效且安全。

难治性精神分裂症女性阿立哌唑氯氮平

难治性精神分裂症(TRS)的治疗是精神科的难点和热点问题。氯氮平治疗TRS的疗效优于其他抗精神病药物，但较大剂量的氯氮平在临床使用中产生较多的不良反应而限制了它的使用［1］。阿立哌唑是多巴胺系统稳定剂，治疗精神分裂症有效且不良反应轻，尤其不产生高催乳素血症、较轻的锥体外系反应等临床特征而利于女性精神分裂症患者的治疗［2］;已有临床单用阿立哌唑治疗难治性精神分裂症取得较好效果的研究报导［3，4］。本研究采用单用阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗女性TRS。现报告如下。

1 对象与方法

1．1对象62例患者系2011年1月～2014年1月于常熟市第三人民医院门诊和住院治疗的女性患者，均符合国际疾病分类第十版(ICD－10)精神分裂症诊断标准和目前中国精神分裂症防治指南中对TRS的诊断标准;患者既往至少使用过3种抗精神病药物(其中至少有两种药物化学结构不同)治疗6周以上(药物剂量折算为氯丙嗪≥600 mg/d)，治疗效果不佳，社会适应不良，阳性和阴性综合征量表(PANSS)总分≥60分，总病程≥5年，年龄18～59岁。排除:对阿立哌唑或氯氮平过敏，有严重心、脑、肝、肾等疾病，精神衰退，正在使用长效剂型抗精神病药物，妊娠及哺乳期。患者家属知情同意。根据患者就诊先后顺序依次计数，从1～62，逢单号者编入研究组，逢双号者编入对照组，各31例。对照组年龄20～59岁，平均(37．4 ±12．5)岁;病程5～34年，平均(13．6±12．7)年。研究组年龄21～59岁，平均(37．7±12．2)岁;病程5～33年，平均(13．8±12．5)年。两组患者年龄、病程方面比较差异无统计学意义(P＞0．05)。

1．2 方法

1．2．1 给药方法入组后停原用药物，若原用药物为氯氮平则予氯氮平减量至200 mg/d以下;在两周内将药物加至目标剂量。对照组阿立哌唑由10 mg/d开始，酌情逐渐增加至20～35 mg/d，药物剂量折合为氯丙嗪(625±215)mg/d;研究组阿立哌唑剂量略低于对照组，同时联用氯氮平，剂量逐步增加(＜200 mg/d)，药物剂量折合为氯丙嗪(608±275)mg/d。两组折合氯丙嗪剂量比较差异无统计学意义(P＞0．05)。各组根据患者情况口服苯海索、劳拉西泮、美托洛尔。

1．2．2 量表评定方法及实验室检查于治疗前及治疗后第8、12、26周末评定患者的PANSS总分。于治疗后第1、2、6、12、26周末测评治疗中需处理的不良反应症状量表(TESS)，以不良反应严重度≥3分起记不良反应例数，重复发生的不良反应视为1例。治疗前后进行血常规、肝肾功能、空腹血糖、血脂、催乳素、心电图检查;研究组在治疗的前2个月中每周查血常规1次。量表评定者之间一致性Kappa值为0．81～0．86 (P＞0．05)。

1．3 统计学方法采用SPSS13．0统计软件包进行统计学分析，对计量资料进行t检验，对计数资料进行χ2检验。以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 两组疗效比较两组治疗前的PANSS总分比较差异无统计学意义(P＞0．05);两组经过8、12、26周治疗后的PANSS总分均较治疗前下降(P＜0．01);研究组治疗后第8、12、26周末PANSS总分低于对照组(P＜0．05)。见表1。

表1 两组治疗前后PANSS总分比较()

表1 两组治疗前后PANSS总分比较()

注:与治疗前比较，*P＜0．01

时间研究组(n=31)对照组(n=31)t值P值治疗前81．6±12．182．4±11．30．682＞0．05治疗8周64．8±14．5*71．6±12．7*2．184＜0．05治疗12周51．4±13．8*64．3±13．4*2．376＜0．05治疗26周42．3±14．3*50．8±11．9*2．257＜0．05

2．2 两组不良反应比较两组无严重的不良反应发生，研究中无脱落病例。各组总的不良反应发生率:研究组为83．9%(26例)，其中失眠(2例)、焦虑(3例)、运动系统的锥体外系反应(4例)、头晕(2例)、镇静(3例)、恶心(2例)、体质量增加(2例)、便秘(4例)、流涎(3例)、粒细胞减少(1例);对照组为77．4%(24例)，其中失眠(6例)、焦虑(5例)、运动系统的锥体外系反应(5例)、头晕(2例)、镇静(1例)、恶心(4例)、体质量增加(1例)。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0．386，P＞0．05)。

3 讨论

目前精神分裂症的治疗手段主要还是抗精神病药物。即使药物研发的进步使越来越多的抗精神病药物被用于临床，但不争的事实是，仍有20%～50%的精神分裂症患者对药物反应不良，即使能耐受氯氮平治疗的TRS患者也只有30%～50%获得显著改善［1］，因此有人提出联合用药也许是需要的［5］。氯氮平具有复杂的多受体作用机制，阿立哌唑有选择性地作用于多巴胺D2受体和部分激动5－羟色胺1A受体、拮抗5－羟色胺2A受体的药理机制［6］;两药作用的受体谱互补，联合用药增加了可供选择性作用的靶受体种类，更全面的改善阳性、阴性症状以及认知功能和情感症状，提高了患者对药物的反应性。通过调低两药的剂量，尤其降低了氯氮平的剂量，联合用药降低了对相关受体的占有率，不良反应发生率更低，提高了患者对药物的耐受性和可接受性。患者对药物有较好的反应性和耐受性则有利于解决精神分裂症的难治性问题。

对于治疗TRS的疗效，很难在短期内用“痊愈、显著进步或无效”来评定。对于TRS的疗效评估应包含多方面的信息来综合评定。本研究针对阳性、阴性症状，通过PANSS总分量化症状来反应药物疗效。研究结果是研究组和对照组治疗女性TRS均有效，但研究组对阳性阴性症状的改善更明显;结果与池雷等［7］、宋来云等［8］、蔡溢等［9］的研究结果相似。Kane JM等［10］发现氯氮平治疗TRS的缓解率与治疗时间长度相关，26周时的缓解率持续上升，而对照组氟哌啶醇则变化不明显［11］;本研究时间定为26周来评定药物对TRS的疗效，在实验结束时PANSS总分组内组间比较差异有统计学意义，两组治疗效果在26周时持续进步，但联合用药更具优势;提示评价药物治疗TRS的有效性观察时间应适当延长，对于TRS治疗“足疗程”的探讨亦有参考意义。

两组不良反应发生率相当，以失眠、焦虑、轻度的锥体外系反应、头晕、镇静、恶心、流涎、便秘为主，不良反应轻，对症处理效果好，耐受性好，与系列阿立哌唑的研究报导相似［12～14］。研究中两组原本体质量轻者体质量增加5%，仍处正常范围;而原本体质量超重者体质量有所下降，提示阿立哌唑联合小剂量氯氮平的治疗方案仍有利于改善TRS患者的代谢;可能与阿立哌唑独特的药理机制有关［15］。研究中研究组出现1例粒细胞减少，经过升白细胞药物处理而缓解，呈现一过性下降，提示需监测血常规。本研究中未发现肝肾功能异常者、无QTC间期延长者，治疗8周及之后未查出高催乳素血症者。抗精神病药物所致高催乳素血症的发生率报道结果不一致，女性明显高于男性［16］;各类抗精神病药物引起高催乳素血症的效应大致为:舒必利=利培酮＞氟哌啶醇=氯丙嗪＞奥氮平=齐拉西酮＞氯氮平=喹硫平＞阿立哌唑［17］。本研究未见催乳素水平异常升高，与相关文献报告相似［18］。无高催乳血症不良反应更有利于改善患者的生活质量，提高女性患者对药物的接受性。本研究结果提示女性TRS患者接受阿立哌唑联用小剂量氯氮平治疗仍具有良好的耐受性和安全性。

本研究结果显示阿立哌唑单用或联合小剂量氯氮平治疗女性TRS都有确切疗效，以联合用药更为明显，不良反应相当，患者依从性好，阿立哌唑联用小剂量氯氮平治疗女性TRS更有效且安全。

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A controlled trial about the efficacy of aripiprazole combined with low-dose clozapine in the treatment of female treatment-resistant schizophrenia．

XIE Nianxiu，TAN Wenzhong，ZHANG Li．The 3rdPeople's Hospital of Changshu City，Changshu 215500，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of aripiprazole combined with low－dose clozapine in the treatment of female treatment－resistant schizophrenia(TRS)．Methods62 patients were randomized into study group(31 cases)treated with aripiprazole combined with low－dose clozapine and study group(31cases)treated with aripiprazole monotherapy for 26 weeks．All patients were assessed with Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS)at the baseline and at the end of the 8th，12th，26thweek to evaluate the efficacy，and were assessed with Treatment Emergent Symptom Scale(TESS)at the end of 1st，2nd，6th，12thand 26thweek to evaluate the side effects．ResultsAt the end of the 8th，12thand 26thweek of the treatment，total scores of PANSS in the two groups decreased significantly when compared with the baseline(P＜0．01)．And the total scores of PANSS in study group were significantly lower than those in control group at the three interview－point(P＜0．05)．There was no significant difference in frequency rate of side effects between the two groups(P＞0．05)．ConclusionAripiprazole combined with low－dose clozapine has better effect and safety for female patients with treatment－resistant schizophrenia．

Treatment－resistant schizophreniaFemaleAripiprazoleClozapine

R749．3

A

1009－7201(2014)－06－0449－03

10．3969/j．issn．1009－7201．2014．06．017

2014－07－22)

215500，江苏省常熟市第三人民医院