替比夫定恩替卡韦序贯治疗慢性乙型肝炎临床研究

陈永青 李伟林 张君利 王才党 洪小兵 朱光辉 浙江省台州市中医院 台州 318000

替比夫定恩替卡韦序贯治疗慢性乙型肝炎临床研究

陈永青 李伟林 张君利 王才党 洪小兵 朱光辉 浙江省台州市中医院 台州 318000

慢性乙型肝炎；替比夫定；恩替卡韦；序贯治疗

慢性乙型肝炎（CHB）的首要治疗目标是清除或持久性抑制HBV在体内的复制，从而减轻肝脏的炎症、坏死和纤维化病变，减少和阻止肝硬化及肝细胞性癌的发生[1]。恩替卡韦与替比夫定是目前公认的两种具有强效抗病毒活性的核苷类似物[2-3]。笔者以替比夫定序贯恩替卡韦治疗（这种序贯不是指南中明确反对的当一种药品出现耐药后再改用药物的序贯）与初始即用恩替卡韦的患者为研究对象，观察两组治疗相应阶段血清HBV DNA、HBeAg及生化学的变化情况，报道如下。

1 临床资料

选取2011年7月—2013年5月本院肝病门诊或住院治疗的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者62例，采用抛硬币的方法随机分为序贯组与初始组，两组年龄、性别、病程、肝功能及病毒指标比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较（）

表1 两组一般资料比较（）

组别序贯组初始组n/例33 29年龄/岁38.17±11.11 39.43±10.04性别（男/女）26/7 23/6病程/年12.23±13.63 7.24±6.63 HBV-DNA/（Log10copies/mL）5.62±2.61 5.24±2.43 HBeAg/（S/CO）272±174 248±152 ALT/（U/L）212.13±67.32 207.06±62.08

所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南》[4]中相关标准：①均具HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA定量≥1×104copies/mL，ALT＞2ULN；②治疗前6个月均未接受免疫调节剂和抗病毒治疗；③临床上无明显肝硬化表现。排除自身免疫性肝炎、重叠甲丙丁戊型肝炎、脂肪肝、酒精性肝炎等患者。两组患者均签署知情同意书。

2 治疗方法

在患者知情同意下，序贯组先予替比夫定片600mg治疗（商品名：素比伏）12周，继予恩替卡韦片0.5mg（商品名：博路定）治疗；初始组开始即予恩替卡韦片0.5mg治疗。两种药物均口服，1天1次，治疗24周。恩替卡韦片空腹服用（餐前或餐后至少2h）。两组初期护肝治疗均口服甘草酸二胺肠溶胶150mg，1天3次，疗程4周。

观察指标：肝功能：复常前每2周检查1次，复常后每个月检查1次；病毒学指标：分别于治疗4、12、24周各检测1次，包括乙肝五项和HBVDNA定量。生化指标、乙肝五项和HBV-DNA定量分别采用雅培全自动生化检测仪、化学发光法和实时荧光定量PCR法进行检测。HBV-DNA最低检测值为1000copies/mL。治疗过程中每12周检测1次肌酸激酶（CK），观察不良反应发生情况。

统计学方法：应用SPSS16.0软件进行统计分析；数据以均数±标准差（） 表示。计数资料采用卡方检验，计量资料用配对t检验，若组间及组内比较符合正态分布者进行t检验，不符合者采用Wilcoxon秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3 治疗结果

3.1两组各时间点ALT水平比较 治疗2、4周序贯组ALT下降明显，与初始组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗8、12、24周两组ALT值差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

3.2两组生化指标复常数比较 治疗4、8、12周，序贯组生化复常优于初始组（P＜0.05，P＜0.01），见表3。

3.3两组HBeAg血清学转换率比较 治疗24周序贯组HBeAg血清学转换率优于初始组（P＜0.05）。见表4。

3.4两组HBV-DNA阴转情况比较 治疗后两组HBV-DNA阴转数比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

4 讨论

HBV感染者肝硬化或肝癌发生率及肝脏相关死亡率与血清HBV-DNA水平呈正相关，HBV DNA持续高水平是肝硬化和肝癌发生的高危因素[5]。HBV DNA是目前公认的考核慢乙肝治疗效果的最佳指标，HBV DNA下降情况直接反映了患者对抗病毒药物的应答情况[6]。恩替卡韦能强效而持久抑制病毒复制，是一线抗病毒药物，但资料显示其HBeAg血清学转换率不高[7]；替比夫定也能强效抑制病毒复制，且HBeAg血清学转换率较高，但其属于L-核苷类似物，耐药率偏高。我们以往临床观察到，服用恩替卡韦初期2～4周，出现肝功能波动，转氨酶升高者较多，本研究亦证明了此点；本临床研究中序贯组则避免了转氨酶的反跳现象，能促进肝功能尽快复常。此机理不能单以HBV-DNA快速下降诱发机体免疫失衡相关来解释。我们通过对两组进行为期24周的临床观察发现，两组治疗4、12、24周各时间点HBVDNA阴转率比较差异无统计学意义，提示两种药物治疗12周内均具有强效持续的抑制乙肝病毒作用。序贯组替比夫定直接改为恩替卡韦也未观察到HBV-DNA和转氨酶上升，显示在替比夫定明显抑制HBV-DNA的基础上改用恩替卡韦能维持前者的抑制病毒作用。

HBeAg阳性慢乙肝抗病毒疗法理想的治疗终点是HBV-DNA检测不到（PCR法）、HBeAg血清转换及ALT复常。出现HBeAg血清学转换过程是免疫清除病毒过程，也是病情缓解的重要标志。本研究发现两组治疗4、12周时，HBeAg血清学转换率比较差异无统计学意义；但治疗24周序贯组HBeAg血清学转换率高于初始组，为18.2%比10.3%（P＜0.05）。有研究显示，替比夫定在抑制HBV复制的同时也降低了调节性体细胞（CD4+CD25+Treg）的比例[8]；另有研究发现，替比夫定有一定促Th1/Th2型细胞因子平衡作用[9]，提示替比夫定可能具有一定免疫调节作用，此或为其具有较高HBeAg血清学转换率的原因之一。本观察中序贯组HBeAg血清学转换率高于初始组,提示在免疫清除期，初始以替比夫定3个月早期调节机体免疫系统，意义非常。

表2 两组治疗后ALT水平比较（） U/L

表2 两组治疗后ALT水平比较（） U/L

注：与序贯组比较，*P＜0.05

组别序贯组初始组n/例33 29治疗前212.13±67.32 207.06±62.08治疗2周160.05±40.14 235.63±70.25*治疗4周108.41±39.27 170.23±40.42*治疗8周65.18±32.21 66.41±33.38治疗12周50.13±20.32 48.17±24.60治疗24周29.16±16.54 30.22±19.25

表3 两组生化指标复常数比较 例（%）

表4 两组HBeAg血清学转换率比较 例（%）

表5 两组HBV-DNA阴转情况比较 例（%）

［1］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中华流行病学杂志，2006，27（1）：79-88.

［2］姚光弼，朱玫，王宇明，等.恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎随机、双盲、双模拟对照研究［J］.中华内科杂志，2006，45：891-895.

［3］Hou JL，Yin YK，Xu DZ，et al.A phaseⅢ comparative trial of telbivudine and lamivudine for treatment of chronic hepatitis B in Chinese patients first year results［C］.Pressented at Shanghai Hong Kong International Liver Congress，2006.

［4］中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中华肝脏病杂志，2005，13（12）：881-891.

［5］庄辉，张文宏，杨怀壹，等.慢性乙型肝炎长期治疗的现实意义与抗病毒治疗的耐药管理［N］.中国医学论坛报，2008-11-20（D2）.

［6］作春，蒋卫民，尹有宽，等.核苷类似物治疗慢性乙型肝炎快速应答良好和快速应答不良患者的病毒学应答比较［J］.中华传染病杂志，2008，26（2）：103-104.

［7］Lau GK，Piratvisuth T，Luo KX，et al.Durability of reaponse and occurrence of late response to peginterferon alpha-2a（40KD）［PEGASYS］one year post-treatment in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B［J］.J Hepatol，2006，44（suppl 2）：s23-s24.

［8］张梦军，周吉军，吴玉章，等.替比夫定对慢性乙型肝炎患者外周血CD4+CD25+CD127(low)T和CD8+CD25+T细胞频率的影响及临床意义［J］.免疫学杂志，2010，26（7）：594-597.

［9］朱斌，张平，王天宝，等.替比夫定治疗慢性乙肝血清Th1/ Th2亚群细胞因子的水平变化［J］.临床肝胆病杂志，2009，25（6）：415-417.

2013-09-28