巴塞罗那中晚期肝细胞癌肝切除术和经肝动脉化疗栓塞术的疗效分析

钟鉴宏 柯阳 王言焱 游雪梅 李航黎乐群 马良

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院 肝胆外科，△超声诊断科

临床研究

巴塞罗那中晚期肝细胞癌肝切除术和经肝动脉化疗栓塞术的疗效分析

钟鉴宏 柯阳 王言焱 游雪梅 李航△黎乐群 马良

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院 肝胆外科，△超声诊断科

目的 评价肝切除术和经肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolizaiton，TACE）治疗巴塞罗那中晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者的疗效和安全性。方法回顾性分析2000～2007年接受肝切除术（n=908）和TACE（n=351）治疗的1 259例中晚期HCC患者，比较两组患者的并发症发生率、死亡率及总生存率，并使用倾向性分析匹配组间基线资料。结果 肝切除术组患者术后并发症发生率显著高于TACE治疗组（26.8%vs 18.5%，P=0.005），两组患者术后90 d的死亡率相似（3.1%vs 2.8%，P=0.827）。肝切除术组和TACE组患者的1年、3年、5年总生存率分别为88%、62%、39%和81%、33%、16%，差异有统计学意义（P＜0.001）。倾向性分析和基于肿瘤大小、肿瘤数量、大血管侵犯、门静脉高压与否的亚组分析同样显示接受肝切除术治疗的患者总生存率显著优于TACE治疗的患者。多因素分析结果显示，甲胎蛋白≥400 ng/ml、糖尿病、大血管侵犯、门静脉高压和TACE治疗是中晚期HCC患者预后不良的独立危险因素。结论对于肝功能Child-Pugh A级的HCC患者，孤立性大肿瘤、多结节、大血管侵犯或合并门静脉高压均非肝切除术治疗的禁忌证，且肝切除术的疗效明显优于TACE治疗。

肝肿瘤；肝切除术；经肝动脉化疗栓塞；总生存率；巴塞罗那临床肝癌分期系统；倾向性分析

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者的治疗和预后与多种因素有关，包括肿瘤负荷、残余肝功能状况以及患者的体力状态评分［1］。巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期系统纳入了这三个评判指标，将HCC临床分期和推荐的治疗方法、患者的生存时间结合起来［2］。目前已有较多临床研究证实了BCLC分期系统的临床应用价值，并推荐临床医生使用这个分期系统［3，4］。

BCLC分期系统按照肿瘤分期推荐不同的治疗方案：肝切除术适用于肝功能良好的早期HCC患者；而对于中期和部分晚期HCC患者，则推荐使用经肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）治疗［2，5］。一些研究认为，孤立大肿瘤或多结节肿瘤的肝切除术手术范围大，可能导致手术失血量多和术后肝功能衰竭［6～8］。因此，这些研究不推荐肝切除术一线治疗不符合米兰标准的HCC患者。然而，我们的前期小样本研究和一些报道的结果显示，肝切除术一线治疗不符合米兰标准的HCC患者是安全、有效的［9，10］。因此，肝切除术是否适合中晚期HCC患者尚存在较大的争议。

流行病学研究显示，广西属于世界上HCC发病率较高的地区之一，发病率超过340/100万［11］。在本研究中，我们对符合纳入标准的广西地区HCC患者进行回顾性分析，探讨肝切除术和TACE治疗中晚期HCC患者的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 病例资料

收集2000年1月至2007年12月首次在广西医科大学附属肿瘤医院就诊的原发性HCC患者资料。纳入标准：⑴肝功能Child-Pugh评分为A级；⑵HCC临床分期为中期、晚期；⑶首次治疗分别为肝切除术和TACE，两组患者在肝切除术或TACE治疗前均未接受其他针对HCC的治疗；⑷术前影像学检查均未发现肝外转移灶和（或）淋巴结转移；⑸诊断HCC 5年内未罹患其他恶性肿瘤。

肝切除术组HCC患者的诊断由术后病理组织学检查确诊。TACE治疗组则由两种或两种以上影像学检查（B超、CT或MRI）联合血清甲胎蛋白≥400 ng/ml进行临床诊断。如果影像学检查联合甲胎蛋白水平无法满足临床诊断，则行肝脏穿刺病理检查。HCC的术前分期由B超、CT、MRI和（或）肝动脉造影决定。对于同时符合肝切除术和TACE适应证的患者，优先选择肝切除术；如果患者自行要求TACE，则行TACE治疗。根据纳入标准，肝切除术组纳入HCC患者908例，TACE治疗组纳入351例。本研究经我院医学伦理委员会通过。

1.2 定义

门静脉高压的定义：患者术前合并门静脉高压的任一间接证据，胃镜和（或）CT检查提示食管和（或）胃底静脉曲张；脾脏大于5个肋单元，同时血小板＜100 000/μl。

中期HCC定义：单个肿瘤直径大于5 cm；2～3个肿瘤，其中一个直径大于3 cm；3个以上多结节肿瘤［2，12］。

晚期HCC定义［12］：术前影像学检查显示存在大血管侵犯（门静脉主干和左右分支、肝静脉、肠系膜上静脉或下腔静脉分支）并由术后病理组织学确诊。

1.3 治疗和随访

肝切除的方法包括局部切除、肝段切除、肝叶切除、半肝切除等，如有血管侵犯的患者则采取门静脉切开取栓。肝切除术的适应证为无肝性脑病，同时术前CT和（或）MRI检查估计残肝体积足够代偿。对于无肝硬化的HCC患者，肝切除术切除范围最大可达70%的肝体积；而对于有慢性肝炎、肝硬化和（或）严重脂肪肝的HCC患者，余肝体积应大于50%；而对于肝硬化较重且肝功能Child-Pugh分级B级或C级的患者，则不适合进行肝切除术。TACE由介入治疗科医师操作，根据患者的具体病情，采用不同的化疗栓塞方法，只要无门静脉主干癌栓，均可施行TACE治疗。对于复发的肝内癌灶和可切除的肝外转移灶，手术仍然是优先考虑的治疗方法，对于因肝功能差或其他原因不能耐受肝切除术的患者，则考虑TACE、射频消融、口服索拉菲尼等治疗。

术后半年内每个月复查1次，半年至1年内每3个月复查1次，1年后每6个月复查1次，随访截止时间为2013年3月。随访时间为1～120.3个月，平均31.2个月。复查的内容包括甲胎蛋白、腹部B超和胸部X射线检查，术后每3个月进行1次增强CT检查。

1.4 统计学分析

均采用SPSS 17.0统计学软件进行处理。分类数据采用χ2检验和Fisher精确检验（双侧），连续性变量采用中位值表示，连续性数据的比较则采用Mann-Whitney U检验。生存分析采用Kaplan Meier估算，组间生存曲线的比较则用Log-rank检验。单因素分析初步检测出风险因素后，再用Cox比例风险模型进行多变量分析，以风险比和95%可信区间（CI）表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

为降低回顾性分析的选择性偏倚，我们使用了倾向性分析，利用SPSS的倾向性分析扩展程序实现。其步骤为：⑴纳入足够多的协变量。⑵以肝切除术和TACE为应变量，各协变量为自变量，通过logistic回归模型估计倾向性评分值。⑶采用1∶1最邻近匹配法进行组间匹配，即每一个肝切除术组个体与一个有最相似倾向性评分值的TACE组个体匹配。⑷均衡性评价；⑸利用匹配后的新样本估计干预效应。

2 结果

2.1 患者术前的基线资料

两组患者术前的基线资料如表1所示。倾向性分析匹配前TACE组患者年龄、肿瘤直径、血小板计数、丙氨酸转氨酶和总胆红素显著高于肝切除术组（P＜0.001），肝切除术组患者HBV表面抗原阳性者多于TACE组（P=0.018）。其余变量两组比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。倾向性分析共匹配280对患者，匹配后两组患者基线资料可比性良好（P均＞0.05）。

2.2 患者术后并发症发生率和死亡率

术后并发症的严重程度评价参考Clavein-Dindo分级［13］，多数并发症为玉级或Ⅱ级。倾向性分析匹配前，肝切除术组患者术后并发症发生率（26.8%）显著高于TACE组（18.5%，P=0.005）。肝切除术组和TACE组患者术后30 d死亡率（1.9%vs 1.7%，P=0.847）及术后90 d死亡率（3.1%vs 2.8%，P=0.827）差异均无统计学意义。倾向性分析匹配后，肝切除术组患者的术后并发症发生率亦显著高于TACE组（25.0%vs 17.8%，P=0.032）。肝切除术组与TACE组患者术后30 d死亡率（1.8%vs 2.1%，P=0.716）和90 d死亡率（2.5%vs 3.2%， P=0.612）比较差异亦无统计学意义。

表1 倾向性分析匹配前后患者术前的基线资料

2.3 生存分析

倾向性分析匹配前，肝切除术组和TACE组各有573例（63.1%）和285例（81.1%）患者死亡（P＜0.001），两组患者的中位生存时间分别为47.4个月和23.7个月，差异有统计学意义（P＜0.001）。肝切除术组和TACE组患者的1年、3年、5年总生存率分别为88%、62%、39%和81%、33%和16%，差异有统计学意义（P＜0.001）。见图1。倾向性分析匹配后，肝切除术组患者的1年、3年、5年总生存率分别为87%、54%和34%，显著高于TACE治疗组的80%、32%和15%（P＜0.001）。见图2。

单因素分析发现可增加患者死亡的危险因素包括年龄≥60岁、肿瘤直径≥10 cm、甲胎蛋白≥400 ng/ml、丙氨酸转氨酶＞80 U/L、总胆红素＞12 mg/dl、糖尿病、大血管侵犯、门静脉高压和TACE治疗。倾向性分析匹配前后Cox比例风险模型分析均显示，甲胎蛋白≥400 ng/ml、糖尿病、大血管侵犯、门静脉高压和TACE治疗是影响中晚期HCC患者死亡的独立危险因素。见表2。

图1 匹配前两组患者总生存率比较

图2 匹配后两组患者总生存率比较

表2 影响患者预后因素的Cox回归模型多因素分析

2.4 亚组分析

为进一步探讨肝切除术在中晚期HCC患者应用的临床疗效，我们根据肿瘤直径、肿瘤数量、是否存在大血管侵犯和是否合并门静脉高压进行了亚组分析。

2.4.1 肿瘤直径的亚组分析 按肿瘤直径将肝切除术组和TACE组患者分别分为肿瘤直径≥10 cm组和肿瘤直径＜10 cm组。结果显示，在肿瘤直径≥10 cm的患者中，肝切除术组1年、3年、5年的总生存率分别为86%、54%和34%，TACE组1年、3年、5年的总生存率分别为80%、30%和16%，差异有统计学意义（P＜0.001）。在肿瘤直径＜10 cm患者中，肝切除术组1年、3年、5年的总生存率为89%、65%和 40%，TACE治疗组1年、3年、5年的总生存率为83%、37%和18%，差异亦有统计学意义（P＜0.001）。肿瘤直径≥10 cm患者的预后较肿瘤直径＜10 cm患者的预后差。

2.4.2 肿瘤数目的亚组分析 按肿瘤数目将肝切除术组和TACE治疗组患者分别分为多结节组（≥3个）和少结节组（＜3个）。多结节组中，肝切除术组1年、3年、5年的总生存率为90%、52%、33%，显著优于TACE组的59%、11%、6%，差异有统计学意义（P＜0.001）。在少结节组中，肝切除术组1年、3年、5年的总生存率亦显著优于TACE组，分别为88%、62%、39%和83%、35%、17%（P＜0.001）。多结节肿瘤患者的预后较少结节患者差。

2.4.3 大血管侵犯的亚组分析 按照存在大血管侵犯与否将肝切除术组和TACE治疗组患者分别分为中期HCC组和晚期HCC组。在晚期HCC患者中，肝切除术组患者的1年、3年、5年总生存率分别为8 1%、46%、20%，显著优于TACE组的68%、22%、5%，差异有统计学意义（P＜0.001）。中期HCC患者中，肝切除术组的1年、3年、5年总生存率亦显著优于TACE组，分别为91%、67%、44%和85%、36%、19%（P＜0.001）。中期HCC患者预后优于晚期HCC患者。

2.4.4 门静脉高压的亚组分析 按照是否合并门静脉高压将肝切除术组和TACE组分别分为门静脉高压组和非门静脉高压组。在合并门静脉高压的HCC患者中，肝切除术组患者的1年、3年、5年总生存率显著优于TACE组，分别为76%、38%、16%和73%、17%、7%，差异有统计学意义（P＜0.001）。非门静脉高压的HCC患者中，肝切除术组的1年、3年、5年总生存率亦显著优于TACE组，分别为91%、67%、43%和82%、38%、20%，差异亦有统计学意义（P＜0.001）。合并门静脉高压的HCC患者的预后比非门静脉高压患者预后差。

3 讨论

根据美国肝病协会［2］和欧洲肝病协会［5］指南的推荐，肝切除术仅适用于早期HCC患者，而且肝硬化患者合并门静脉高压是肝切除术的绝对禁忌证。然而，一些新的肝病研讨会指出，只要肿瘤位置和肝功能允许，肿瘤直径不应作为衡量是否适合肝切除术的标准［14～16］。

本研究结果显示，无论是对全部患者的整体统计还是倾向性分析后的统计，肝切除术组患者的总生存率均显著高于TACE组。基于肿瘤直径、肿瘤数量、大血管侵犯与否、合并门静脉高压与否的亚组分析同样显示肝切除术组患者的总生存率显著高于TACE组。因此，从远期生存率来看，肝切除术是治疗孤立大肿瘤、多结节肿瘤或大血管侵犯的HCC优选的治疗方案，这与亚太肝脏研究协会［17］、日本肝病协会［18］以及美国肝胆胰研究协会［19］的建议相符。对于这部分HCC患者，是否进行肝切除术主要取决于术前肝功能评价和术后残肝体积两个指标。只要肝功能良好、余肝体积足够，我们认为肝切除术治疗HCC不存在绝对的禁忌证。

虽然肝切除术是HCC最有效的治疗方法，但围手术期并发症和死亡率亦不容忽视［20～21］。本研究中，肝切除术组患者术后并发症发生率（26.8%）显著高于TACE组（18.5%）。尽管如此，随着手术技巧和术后护理技术的不断提高，肝切除术治疗HCC的死亡率已明显降低。因此，即使是孤立大肿瘤、多结节、大血管侵犯和肝硬化的HCC患者，只要严格选择病例，肝切除术治疗亦是安全、有效的［21，22］。事实上，一些肝病治疗中心报道的肝切除术围手术期死亡率为0［23，24］，但TACE治疗的死亡率在0～9.5%，主要为肝功能衰竭所致［25］。

本研究表明，不应单纯以肿瘤直径和肿瘤数量来决定是否施行肝切除术。无论是肿瘤大于10 cm还是小于10 cm的患者，肝切除术治疗后的总生存率都显著高于TACE治疗（P＜0.001）。结合国内外其他研究报道的结果［12，26～32］，我们认为，肿瘤大小本身并非肝切除术的禁忌证。另外，按肿瘤数量分组的亚组分析亦显示，无论是多结节（≥3个）还是单个/双个（＜3个）结节，肝切除术组患者的总生存率都显著高于TACE组（P＜0.001）。因此，肿瘤数量本身亦不应作为排除肝切除术治疗的标准［31，33，34］。

同时，本研究结果显示，对HCC是否进行肝切除术治疗不应由大血管侵犯与否这个单一因素决定。根据巴塞罗那临床肝癌分期系统，存在大血管侵犯属于晚期HCC。无论是中期还是晚期HCC患者，肝切除术组患者的总生存率均显著优于TACE组（P＜0.001）。当然，肝切除术并不是对全部患者均有相同疗效，中期患者比晚期患者有更高的生存率。本研究结果与其他研究的结论相似［26，27，33］。

本研究中患者HBV感染率高达90%，肝硬化患者的比例相应升高，这可能是我们病例中发生食管胃底静脉曲张的数量达243例（19%）的主要原因。研究结果亦显示，门静脉高压本身不应作为肝切除术的禁忌证。无论存在门静脉高压与否，肝切除术组患者的总生存率都显著高于TACE组（P＜0.001）。这与欧洲和亚洲其他的研究结论相似，合并门静脉高压且接受肝切除术治疗的HCC患者，其5年总生存率约为50%［35～37］。虽然我们认为门静脉高压本身不是肝切除术治疗肝硬化HCC患者的禁忌证，但门静脉高压的存在往往提示肝硬化程度较重，因此我们强调术前全面评估围手术期肝功能的变化和足够余肝体积的重要性，这对于减少门静脉高压患者的死亡率至关重要。

当然，在所有接受肝切除术治疗的患者中，按存在门静脉高压与否分组，门静脉高压组患者的总生存率低于非门静脉高压组。肝功能Child-Pugh A级的HCC患者合并门静脉高压并非肝切除术的绝对禁忌证。我们的同期研究显示，对于早期和肝切除范围＜3段的HCC患者，合并门静脉高压与否并不影响其肝切除术的疗效及安全性［38］。

多变量Cox回归模型分析发现影响HCC患者预后的危险因素与其他研究报道的结果相似，术前AFP≥400 ng/ml和合并糖尿病［39］的患者预后较差。但是我们的结果并不显示孤立大肿瘤［21］和多结节［26，35］是独立的危险因素。我们发现另外两个影响患者预后的独立危险因素是大血管侵犯和门静脉高压，这与国外的研究相似［36］。大血管侵犯与HCC术后复发相关，而肿瘤复发又是死亡的主要原因。门静脉高压是预后不良的独立危险因素，主要原因可能为合并门静脉高压患者的围手术期死亡率高。合并门静脉高压患者中，肝切除术治疗组围手术期死亡率（10.2%，17/166）高于TACE治疗组（6.5%，5/77）。术后肝功能衰竭和食管胃底静脉曲张破裂大出血是这些患者围手术期死亡的两大原因。另外，一些研究也显示，门静脉高压还是肝切除术术后高并发症的独立危险因素。因此，为降低围手术期死亡率，有必要开展研究探讨肝切除术治疗合并门静脉高压HCC患者的适应证。我们的同期研究显示，合并门静脉高压患者肝切除术的最佳适应证为早期HCC和预计肝切范围＜3段的HCC［38］。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究为回顾性分析，存在样本选择性偏倚的可能，但我们使用了倾向性分析校正基线资料的平衡，加强了组间数据的可比性，我们的结果与国内外其他研究结果相似。其次，由于数据完整性所限，我们未将多中心发生的肿瘤纳入分析，尚待进一步研究。再次，肝切除术或TACE治疗后采用的其他辅助治疗方法［40，41］不同，可能影响组间疗效的可比性。

总之，对于肝功能Child-Pugh A级的HCC患者，孤立性大肿瘤、多结节、大血管侵犯或合并门静脉高压均非肝切除术治疗的禁忌证，且肝切除术的疗效明显优于TACE治疗。

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［2014-04-19收稿］［2014-06-28修回］［编辑 罗惠予］

Comparative efficacy of hepatic resection or transarterial chemoembolization for treating intermediate-and advanced-stage hepatocellular carcinoma

ZHONG Jian-hong，KE Yang，WANG Yan-yan，YOU Xue-mei，LI Hang△，LI Le-qun，MA Liang（Hepatobiliary Department，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021；△Ultrasound Department，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，P.R.China）

MA Liang.E-mail：malianggxyd@163.com

Objeclive Different official guidelines recommend different treatment modalities for intermediate-and advanced-stage hepatocellular carcinoma（HCC）.The aim of this study was to explore the safety and efficacy of hepatic resection（HR）in these patients.Methods Between 2000 and 2007，a consecutive sample of 1 259 patients with intermediate and advanced stage HCC who underwent HR（n=908）or transarterial chemoembolization（TACE，n=351）were included.Propensity score-matched patients were analyzed to adjust for any baseline differences.Results The 90-day mortality rates in the HR and TACE groups were 3.1%and 2.8%（P=0.827）.The morbidity rate was significantly higher in the HR group（26.8%）than in the TACE group（18.5%，P=0.005）. HR provided a survival benefit over TACE at 1，3，and 5 years（88%vs 81%，62%vs 33%，and 39%vs 16%，respectively；P＜0.001）. Propensity scoring and subgroup analyses based on tumor size，tumor number，presence or absence of macrovascular invasion，and portal hypertension（PHT）also showed that HR was associated with better long-term survival than TACE.Multivariate analyses revealed that alpha-fetoprotein≥400 ng/ml，diabetes mellitus，macrovascular invasion，and PHT were independent predictors of poor prognosis.Conclusions For patients with HCC and Child-Pugh A liver function，the presence of a solitary large tumor，multin-odular tumors，macrovascular invasion，or PHT are not contraindications for HR.For these patients，HR provides better survival than TACE.

Liver neoplasm；Hepatic resection；Transarterial chemoembolization；Overall survival；Barcelona Clinic Liver Cancer；propensity score analysis

R735.7

A

1674-5671（2014）04-08

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.04.09

国家自然科学基金资助项目（81160262）；广西卫生厅科研基金资助项目（Z2014241，GZPT1240）；广西医科大学青年科学基金资助课题（GXMUYSF201302）

马良。E-mail：malianggxyd@163.com