Castleman病的研究进展

陈青青 综述 张会来 王华庆 审校

Castleman病的研究进展

陈青青 综述 张会来 王华庆 审校

Castleman病（castleman disease，CD）是一类少见的以不明原因淋巴结肿大为特征的慢性多克隆性淋巴组织增生性疾病。单中心型Castleman病（unicentric CD，UCD）临床过程呈惰性，一般通过手术切除病灶而达到长期生存。相反，多中心型Castleman病（multicentric CD，MCD）预后相对较差，需全身治疗。细胞毒性药物虽广泛用于治疗MCD，但疗效报道不一。CD至今发病机制不明，但研究较多且明确的发病机制是HHV-8感染和IL-6异常分泌。近年针对这些发病机制而派生出的抗病毒治疗和靶向治疗也取得了较好的疗效，进一步为将来针对CD病理生理特点制定个体化治疗提供了依据和方向。本文将对该病的分类、发病机制和治疗取得的进展作一综述。

Castleman病 发病机制 治疗 预后

Castleman病（castleman disease，CD）又称血管滤泡性淋巴组织增生症或巨大淋巴结增生症，1956年由Castleman首次报道并命名［1］。此病至今病因不明，临床表现和预后高度异质性，其发病机制和治疗方案有待于进一步研究。

1 分类和临床病理特点

根据组织病理学特征CD分为透明血管型（hyaline vascular type，HV-CD）、浆细胞型（plasma cell type，PC-CD）和混合型（mixed type，MT-CD）。HV-CD主要表现为淋巴滤泡增生，生发中心萎缩，生发中心内淋巴细胞减少，滤泡树突状细胞（FDC）呈不典型增生，滤泡间区有广泛的玻璃样变的毛细血管增生（并向滤泡中央呈放射状插入），约占48%［2］。PC-CD则表现为生发中心明显，滤泡间质中以大量成熟浆细胞为主，血管增生不明显，约占48%［2］。混合型则在同一淋巴结内同时显示HV型和PC型的形态学改变，约占4%［2］。

临床上，UCD患者占47%～81%，最常见病理类型是HV型（76%～91%），中位发病年龄30～40岁，最常累及纵隔淋巴结（60%～75%），主要表现为单一部位淋巴结肿大，90%以上患者无全身症状［2］。MCD患者占19%～53%，其中PC型MCD最常见，占77%，发病年龄较晚（中位年龄50～60岁），通常表现为多部位淋巴结肿大和多脏器受累，患者多有长期发热、盗汗、全身乏力、消瘦、血细胞减少（如贫血和血小板减少）、血清IL-6升高、高免疫球蛋白血症、肝脾肿大［2］。Dispenzieri等［2］报道约32%的MCD患者合并POEMS综合征（包括多发性神经病变、器官肿大、内分泌异常、M蛋白增高及皮肤改变），且与多发毛细血管瘤有关。

2 病因和发病机制

CD病因及发病机制不明，可能与病毒感染、细胞因子调节异常和血管增生等有关，但目前研究较多且作用比较确切的是HHV-8和IL-6。

2.1 血管增生

由于HV-CD生发中心大量毛细血管增生，故有学者认为血管增生可能参与CD的发生。VEGF是目前研究最多的血管生长刺激因子之一，可促进血管内皮细胞增殖，从而诱导血管新生。VEGF在CD患者的血清、淋巴结生发中心、滤泡间区浆细胞及淋巴结组织培养上清液中表达均增加，提示VEGF可能通过刺激滤泡间区和生发中心的血管增生参与CD发病。有报道4例CD患者的淋巴结组织培养上清液和血清中VEGF含量是对照组的100倍，并且淋巴结滤泡间区浆细胞高表达VEGF，分别经受累淋巴结切除和化疗后，升高的血清VEGF逐渐降至正常。Fajgenbaum等［3］报道1例伴有多发毛细血管瘤的MCD患者的血清VEGF含量明显升高，化疗后VEGF恢复正常。上述研究虽表明VEGF可能与CD的发生有一定关系，但两者是否存在因果关系尚不清楚。

2.2 病毒感染

据报道［4］几乎所有HIV+MCD和40%～50% HIV-MCD患者都合并HHV-8感染。研究者陆续在MCD患者的淋巴结套区、外周血、外周血单核细胞及骨髓中检出HHV-8 DNA［5-7］。另外，研究还发现MCD患者体内HHV-8呈高复制状态，病毒负荷越大，临床症状越重，且抗病毒治疗可缓解患者的全身症状。

HHV-8感染分为潜伏感染和裂解感染两种状态，其可编码多种参与细胞周期调控、细胞凋亡和细胞因子调节的特异性蛋白［8］。1）潜伏相关核抗原-1（LANA-1）：一种潜伏期抗原，见于50%以上的淋巴结套区B细胞，其主要功能是将HHV-8病毒基因组整合到宿主细胞的基因组中，也可直接通过与P53及Rb结合，从而抑制感染细胞的P53依赖性凋亡和Rb-E2F通路。另外，LANA-1还可与糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）结合，使β-连环蛋白过量积累，从而介导下游目的基因的表达，产生包括原癌基因蛋白（c-myc）和细胞周期调节蛋白D1（Cyclin D1）等蛋白。2）病毒G蛋白偶联受体：一种HHV-8病毒基因裂解期表达产物，与IL-8受体高度同源，其异常表达可促进细胞增殖、转化、血管形成及上调抗凋亡信号通路。3）病毒FLICE抑制蛋白（vFLIP）：一种致癌蛋白，与NF-κB组成性激活有关，具有抗凋亡作用。另外，研究发现［9］HHV-8基因组序列中的K2片段可编码与人IL-6有25%左右同源的病毒IL-6（vIL-6），其可通过与广泛表达于人类组织的gp130受体结合进而激活JAK-STAT信号通路，而不依赖于IL-6受体的存在。vIL-6还可诱导人IL-6的产生，导致感染细胞高表达VEGF并加速VEGF诱导的新生血管形成。

2.3 细胞因子IL-6

IL-6是一种多功能细胞因子，对细胞的生长、分化及某些基因的表达有调节和诱导作用，还可促进B细胞成熟，刺激内皮细胞增生并诱导VEGF的分泌，与其受体结合激活JAK/STAT通路进而促进编码急性期反应蛋白的基因转录［4］。研究发现CD患者血清、受累淋巴结生发中心的B细胞及FDC中IL-6表达增加，且IL-6升高与发热、贫血、高球蛋白血症及C反应蛋白升高等临床表现有关，治疗后血清IL-6迅速下降，全身症状好转。有研究［10-11］表明IL-6靶向治疗可缓解MCD患者的临床症状和改善其异常生化指标。提示IL-6可能是引发此病的重要细胞因子。

2.4 其他

FDC作为抗原呈递细胞密切参与B细胞在生发中心的迁移、增生、分化和分泌。研究表明［12］FDC形态和功能异常可能与HV-CD的发生密切相关。EI-Daly等［13］发现在HIV+MCD患者的淋巴结HHV-8阳性FDC细胞中CD3+T细胞数明显多于HHV-8阴性FDC，且淋巴结套区和血清中的HHV-8负荷量明显低于后者，提示抗原呈递细胞缺陷和T细胞反应可能参与MCD的发生。EGFR在多种实体瘤患者中过度表达，与细胞的增殖、死亡和分化有关。Sun等［14］发现CD中FDC高表达EGFR，且与FDC不典型增生、滤泡退变和间质增生有关。IL-1和IL-10也可能参与CD的发病，与其受体结合后激活NF-κB通路，从而上调参与CD发病的多种炎症因子，包括IL-6。

3 治疗和预后

CD的预后与病理类型、临床分型及HIV感染等有关。Talat等［15］分析了416例CD患者的临床资料，结果发现HIV阴性患者中，HV型UCD患者的3年无疾病生存率（DFS）最高，即92.5%，PC型MCD患者为45.7%，而合并HIV感染的PC型MCD患者的预后最差（3年DFS为27.8%）。另据报道［16］，MCD患者的中位生存期为14～30个月，主要死于败血症、全身炎症导致的多器官功能衰竭或恶性肿瘤（最常见的是淋巴瘤），故治疗CD的同时需注意预防和治疗感染（如HIV感染）及肿瘤相关并发症。

3.1 外科手术或放疗

外科手术对于UCD患者，不论是HV型还是PC型，其治愈率几乎是100%［17］。虽然UCD患者手术切除病灶治愈率高，但对于一些病灶不能完全切除或身体状况不宜手术的患者，可单纯放疗或联合放疗。有研究［18］总结了29例接受放疗的UCD患者的临床资料，发现总有效率为89.6%，其中完全缓解率达44.8%，放疗总剂量一般为40～50 Gy。MCD患者手术治疗效果差，需药物治疗，但有时手术可缓解MCD患者的临床症状。

3.2 化疗或自体干细胞移植

目前，对于大多数有症状的MCD患者，首选治疗是化疗，但无标准化疗方案，多基于非霍奇金淋巴瘤的治疗经验，疗效不甚满意。最常用的方案有COP（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）、CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）、CVAD（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+地塞米松）或依托泊苷（VP-16）口服［4］。常规方案治疗无效/复发的患者可以考虑大剂量化疗和（或）自体干细胞移植治疗。Ganti等［19］报道1例经美罗华联合化疗治疗失败的合并POEMS综合征的MCD患者，大剂量化疗和自体造血干细胞移植后，症状完全缓解。HIV+MCD患者由于存在免疫抑制，大剂量化疗的风险较大，故应慎重考虑。

3.3 抗病毒治疗

3.3.1 抗HHV-8治疗 以往研究表明HHV-8可能是MCD，尤其是HIV+MCD患者重要的致病因素。因此，抑制HHV-8复制可能会成为另一种治疗MCD有效的手段，但抗病毒药物的疗效报道不一。Berezne等［20］报道5例同时合并HIV和HHV-8感染的化疗依赖性MCD接受西多福韦联合化疗后血清病毒量和临床症状均无改善。Uldrick等［21］用一种病毒激活细胞毒药物（高剂量齐多夫定加缬更昔洛韦）治疗HHV-8+MCD患者，临床症状缓解率达86%，主要生化指标缓解率达50%，中位随访43个月，1年OS达86%。由于这些研究入组病例数都较少，因此，抗病毒治疗在MCD中的作用及应用时机有待进一步研究证实。

3.3.2 高效抗逆转录病毒疗法（highly active antiretroviral therapy，HAART）Aaron等［22］报道HAART治疗7例HIV+MCD患者，其中6例同时接受化疗，虽未能阻止CD复发，却延长了中位生存期（48个月），并降低了死亡率。这可能与HAART治疗后免疫重建有关，但不能排除获益于同时进行的化疗。由于HAART治疗CD的报道较少，因此HAART在CD中的作用及应用时机有待进一步研究。

3.4 免疫调节剂治疗

3.4.1 糖皮质激素 糖皮质激素常用于控制MCD患者的全身症状，缓解率可达60%～70%，但完全缓解率只有15%～20%，且缓解期短［23］。长期口服小剂量泼尼松（10 mg/d）对HV型MCD患者有一定疗效，但对PC型MCD疗效较差。长期糖皮质激素治疗会增加感染、骨质疏松及代谢异常等风险，这些副作用使糖皮质激素在治疗CD上受到了一定的限制。

3.4.2 干扰素-α（INF-α） INF-α具有免疫调节和抗病毒的双重作用。Nord等［24］报道1例HIV+MCD患者INF-α治疗后，达到完全缓解，并延长了12个月的生存期，另有1例MCD患者INF-α一线治疗后，完全缓解期超过4年。大部分患者对INF-α的耐受性好。INF-α治疗CD的确切机制目前尚不清楚，但可能与以下机制［4］有关：1）通过下调IL-6受体从而抑制信号转导通路；2）抑制HHV-8的复制从而发挥抗病毒作用；3）上调HHV-8感染细胞的人类白细胞抗原-1（HLA-1）表达从而导致细胞死亡。

3.4.3 全反式维甲酸（ATRA） ATRA具有抑制细胞增殖和IL-6依赖性细胞信号转导的作用，故ATRA对MCD可能有一定治疗价值［16］。Rieu等［25］报道ATRA成功治疗1例HIV和HHV-8均阴性的MCD患者。但这仅限于个案报道，今后需大宗临床研究进一步证实其作用。

3.4.4 沙利度胺 沙利度胺也是一种免疫调节剂，通过抑制IL-6表达和抗血管生成而发挥抗肿瘤作用。Starkey等［26］报道1例HIV+MCD患者沙利度胺长期维持治疗，缓解期超过3年，不良反应较少。他们认为沙利度胺是一种细胞因子（如IL-6）强效干扰剂，可通过抑制MCD患者IL-6分泌而控制IL-6介导的临床症状。

3.5 靶向治疗

3.5.1 利妥昔单抗（美罗华） 淋巴结套区B细胞HHV-8感染是MCD的主要致病因素之一，且这些感染细胞都不同程度表达CD20，所以对抗CD20治疗MCD患者可能有效。Gérard等［27］报道24例HIV和HHV-8均阳性的化疗依赖性MCD患者美罗华治疗后2个月，22例（92%）持续缓解，治疗结束后1年，仍有17例（71%）处于缓解状态，1年OS为92%。研究［28-29］还发现美罗华可提高HIV+MCD患者的OS和降低其进展为淋巴瘤的风险。患者对美罗华的耐受性较好，但需注意的是，HIV+MCD患者美罗华治疗主要副作用就是Kaposi肉瘤恶化（35%～67%），具体机制尚不明确。所以，有研究者认为美罗华尽量避免用于HIV复制活跃或Kaposi肉瘤病灶未控制的MCD患者。

3.5.2 抗IL-6或抗IL-6受体单抗 近年来，有关抗IL-6或IL-6受体治疗CD的研究表明IL-6可能会成为CD的另一个重要治疗靶点。Kawabata等［11］报道人源化抗人IL-6受体单抗（tocilizumab）治疗12例MCD患者，11例MCD相关症状减轻，其中有3例完全缓解，患者对其耐受性好，8例患者Tocilizumab持续治疗超过1年，实验室异常指标得到改善。Müzes等［30］应用Tocilizumab成功治疗了1例对美罗华联合化疗治疗无效的HHV-8+HIV-MCD患者。Siltuximab是一种人嵌合型抗IL-6受体单抗，一项临床研究［10］显示，Siltuximab治疗23例HIV和HHV-8均阴性的CD患者，18例（78%）临床获益，客观缓解率为52%，耐受性好，另外大部分需激素维持治疗的患者Siltuximab治疗后可停用激素。

3.5.3 抗IL-1或抗IL-1受体单抗 Anakinra是一种重组IL-1受体抑制剂，有学者首次采用Anakinra成功治疗了1例化疗联合美罗华治疗无效的混合型MCD患者。随后EI-Osta等［31］报道1例对多种药物（克拉屈滨、利妥昔单抗、激素、依那西普及抗IL-6单抗）耐药的CD患者使用Anakinra，1周内患者疲劳和厌食明显缓解，血红蛋白、血小板和炎症指标恢复正常。由于这些报道均为个案报道，所以抗IL-1或抗IL-1受体单抗在CD中的治疗意义有待进一步证实。3.6 硼替佐米

硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，通过抑制NF-κB的活性来减少IL-6自分泌，同时也可减少促炎因子水平和输血依赖性，另外硼替佐米还可抑制介导血管生成的VEGF的分泌。Sobas等［32］报道1例合并POEMS的难治性HHV-8-MCD患者接受6个周期硼替佐米联合地塞米松治疗后，完全缓解期超过4年。随后Wang等［33］也报道了1例合并POEMS的混合型MCD患者接受8个周期硼替佐米联合沙利度胺治疗后，临床症状完全缓解，缓解期长达2年余。总之，这些个案报道为CD的未来治疗提供了方向。

4 结语

CD是一种异质性疾病，常合并多种自身免疫性疾病，病因及发病机制目前尚未明确，临床表现复杂多样，常规治疗效果差。然而，该病的病理生理特点为个体化治疗提供了依据，针对CD病理生理机制的治疗模式将发挥重要作用。

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（2014-05-21收稿）

（2014-07-05修回）

（本文编辑：郑莉）

陈青青 硕士。专业方向为恶性淋巴瘤的诊疗及生物与转化医学。

E-mail：cqqfirst@163.com

·读者·作者·编者·

研究肿瘤血管形成的必要性及应用价值

恶性肿瘤最显著的表型是肿瘤细胞的失控性生长及异常血管增生。从肿瘤的恶性表型不难发现，治疗肿瘤应着眼于对恶性肿瘤细胞的控制及异常血管增生的控制。传统的手术、放疗及化疗主要是对恶性肿瘤细胞的杀伤与控制。由于恶性肿瘤的快速生长依赖于新生血管的建立，血管生成是肿瘤生长、转移的必备条件，因此研究肿瘤血管形成对于了解恶性肿瘤发生、发展、侵袭和转移的生物学行为和机制，以及抗肿瘤血管形成有重要的理论意义和临床应用价值。

目前已知，有约数十种正性和负性调节因子共同参与，组成了复杂的调节网络，使血管形成开关的转换机制被激活。正是由于正性调节因子的作用超过了负性因子的作用，血管形成开关启动，导致血管形成。目前基于血管形成理论的抗血管形成研究均是建立在肿瘤血管已经形成的基础上，由于肿瘤血管表型的获得是肿瘤进展的早期事件和关键点，因此能否在肿瘤血管形成之前也就是对血管开关转换进行干预，对预防肿瘤血管形成及肿瘤浸润、转移有着极其重要的意义，目前要明确在数十种因子中究竟有哪些参与血管开关转换。相信随着血管形成理论及抗血管形成研究的不断深入，抗血管形成将成为继手术、放疗和化疗之后人类治疗恶性肿瘤的第四种重要手段。

——引自《抗癌动态》

Research progress into Castleman disease

Qingqing CHEN,Huilai ZHANG,Huaqing WANG

Huilai ZHANG;E-mail:zhlwgq@126.com
Department of Lymphoma,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Treatment of Tianjin City,Tianjin 300060,China.

Castleman disease(CD)is a rare polyclonal lymphoproliferative disorder characterized by enlarged hyperplastic lymph node(s).Unicentric Castleman disease(UCD)is an indolent condition often treated by local approaches.On the contrary,patients with multicentric Castleman disease(MCD)have less favorable prognoses and require systemic treatments.Cytotoxic chemotherapy has been widely used to treat MCD with varying degrees of response because of the toxicity risk of the treatment.The pathogenesis remains unknown;however,most pieces of evidence to date point toward human herpes virus 8(HHV-8)and deregulated overproduction of interleukin(IL-6).Discovery of putative etiologic factors and targets in MCD,particularly HHV-8,CD20,and IL-6,has translated to the use of rituximab,anti-IL-6-based,and antiviral therapy.Good results have been realized through targeting HHV-8 replication, CD20,and IL-6 pathways.In this article,we reviewed the classification,pathogenesis,and current treatments of CD and provided insights into future treatment strategies based on disease biology.

Castleman disease,pathogenesis,therapy,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20140851