多西他赛联合奈达铂同步调强适形放疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床研究*

2014-06-28范育伟齐立伟蒋晓东袁亚文

中国肿瘤临床 2014年17期

范育伟齐立伟李佳蒋晓东戴鹏袁亚文

范育伟齐立伟李佳蒋晓东戴鹏袁亚文

目的：观察比较调强放疗联合化疗与单纯调强适形放疗治疗鼻咽癌的临床疗效、急性反应及晚期损伤。方法：初治鼻咽癌患者72例，均为Ⅲ～Ⅳa期；随机接受单纯根治性放疗+序贯化疗（30例）和同步放化疗+序贯化疗（42例）。鼻咽和颈部靶体积均采用调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）技术照射。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，RTOG/ EORTC标准评价急性反应和晚期损伤。结果：本组中位随访时间13.5个月，单纯放疗组1、2年局部区域无进展和无远处转移生存率及总生存率分别为95.0%、80.0%、95.0%和80.0%、60.0%、75.0%；同步放化疗组1、2年局部区域无进展和无远处转移生存率及总生存率分别为100%、96.4%、96.4%和100%、92.9%、92.9%；两组间2年局部区域无进展生存率（χ2=3.951，P=0.047）和无远处转移生存率（χ2=3.858，P=0.049）差异有统计学意义，2年总生存率差异无统计学意义（χ2=1.334，P=0.248）。多数患者仅表现为1～2级放疗急性反应和0～1级放疗晚期损伤，两组差异均无统计学意义（P＞0.05），未观察到4级急性反应和晚期损伤；在晚期损伤症口干表现中，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。化疗相关不良反应中，两组的白细胞、中性粒细胞抑制及消化道反应差异有统计学意义（P＜0.05）；体重下降方面两组差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：IMRT联合同步化疗治疗局部晚期鼻咽癌患者可获得较好的局部区域及远处转移控制率，两者急性放射损伤无显著性差异；晚期损伤方面联合治疗患者较易出现口干等症状；联合治疗组亦能顺利完成治疗。

鼻咽肿瘤同步调强适形放射治疗化学治疗联合不良反应生存分析

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一种常见的头颈部恶性肿瘤，在我国发病率达9.8/10万。NPC早期发病隐匿，诊断时大多属中晚期。晚期（Ⅲ～Ⅳa）期NPC 5年生存率约为40%，远处转移率为36%～40%［1-2］。目前公认的根治性治疗手段是放射治疗。调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）治疗鼻咽癌已显示出明显的优势，特别是能在提高靶区剂量的同时，更好地保护正常组织和器官［3-4］。本研究就2011年10月至2013年10月治疗的72例Ⅲ～Ⅳa期鼻咽癌患者进行调强放疗或同步放化疗的临床研究结果报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

病例选择标准：1）72例在连云港市第一人民医院接受治疗的局部区域晚期Ⅲ～Ⅳa期鼻咽癌初治患者；平均年龄44（19～62）岁；男性58例，女性14例。随机分为：IMRT+CT（chemotherapy，CT）组42例，单纯IMRT组30例，中位年龄：IMRT组47（19～60）岁，IMRI+CT组46（20～59）岁，2组间均衡可比。按1992年福州分期标准均为Ⅲ、Ⅳa期。2）病理分型为非角化癌性或者未分化癌，临床分期为Ⅲ或Ⅳa期，无远处转移；3）以往未接受过化疗、外科治疗、免疫治疗或放射治疗；4）一般情况较好，Karnofsky评分≥70分；5）白细胞计数＞4.0×109/L，血小板计数＞100×109/L，肝肾功能正常，心电图无明显异常，且无其他明确的化疗禁忌证。患者基本特征见表1。

1.2 方法

1.2.1 放射治疗 72例患者均接受根治性6MV X线外照射放疗，鼻咽、颈部及锁骨上靶体积采用全程IMRT技术照射。在CT模拟定位机下从头顶向下增强扫描至锁骨下3 cm，层厚3～5 mm。CTV1为GTVnx外扩5～10 mm，包括肿瘤记忆侵犯区域及上中颈部淋巴结引流区域，PTV1为CTV1边缘外扩3 mm，重要器官边缘如脑干、脊髓等处适当外扩1～2 mm；CTV2为下颈部及锁骨上淋巴引流区域，PTV2为CTV2边缘外扩3 mm。邻近危及器官主要勾画腮腺、脑干、脊髓、视交叉、视神经、眼球、晶体及颞颌关节和下颌骨等部位。

采用同期加速推量放疗（simultaneous modulated accelerated radiation therapy boost，SMART）方法予以靶体积处方剂量：GTVnx、GTVnd为66～72 Gy；CTV1 60 Gy；CTV2 54 Gy，分次剂量依次为2.2～2.4 Gy/次，2.0 Gy/次，1.8 Gy/次，共28～30次（1次/天，5次/周）。危及器官限制剂量根据其与原发肿瘤之间的位置距离，参照其最大耐受剂量设定：脑干40～45 Gy、脊髓35～40 Gy、腮腺24～30 Gy、颞叶40～55 Gy、颞颌关节30～50 Gy，视神经、视交叉和垂体30～50 Gy、晶体3～5 Gy。采用剂量直方图（DVH）对靶体积及敏感器官的受照剂量和体积进行评价。初次放疗前经CBCT技术验证计划靶区与实际照射靶区吻合度。

表1 72例局部晚期鼻咽癌患者的临床病例特征例Table 1 Clinical features of 72 patients with locally-advanced NPC n

1.2.2 化疗1）同步化疗：IMRT+CT组于放疗开始同时，予多西他赛/奈达铂方案化疗（多西他赛35～40 mg/m2，静滴维持2 h；奈达铂80～100 mg/m2，分3天给药d1、d2、d3；3周为1个疗程）。2）辅助化疗：采用同步化疗方案。每次化疗前，均给予地塞米松、苯海拉明抗过敏预处理，并予5-羟色胺受体阻断剂止吐治疗。IMRT实施过程中，完成2个疗程化疗，IMRT结束1个月后继续原方案辅助化疗2个疗程。每个疗程化疗前复查血常规、肝肾功能及心电图检查，无化疗禁忌证则进行下个疗程化疗。

1.3 治疗期间观察及随访

治疗期间每周记录急性反应，放疗结束后1、3个月分别复查1次，之后每3个月复查1次，1年后每6个月复查1次。复查内容包括：血常规、血生化、胸片、腹部彩超和头颅CT或MRI，并记录晚期损伤情况，有远处转移指征时进行胸、腹部CT或骨扫描。急性反应和晚期损伤均按照RTOG/EORTC标准评价。随访时间自放疗结束日开始计算，随访截至2013年12月31日，中位随访期24个月，随访率100%。

1.4 统计学分析

采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，Kaplan-Meier方法计算生存率，Log rank检验差异；率的比较采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

本组患者均按时完成治疗。放疗结束后3个月复查纤维鼻咽镜和MRI，所有患者鼻咽肿瘤和颈部转移淋巴结均为完全缓解。随访期间未观察到鼻咽原发灶复发病例，颈部淋巴结复发6例，复发时间分别在疗后10、13、15、16、16、19个月；1、2年局部区域无进展生存率分别为97.9%、91.7%。远处转移共15例，其中骨转移9例，肺转移3例，多部位转移3例，转移时间为疗后8～21个月（中位数13.5个月）；1、2年无远处转移生存率分别为89.6%、79.2%。死亡共11例，2例分别于疗后17、20个月因局部进展死亡，其余9例分别于12～21个月因远处转移死亡；1、2年总生存率分别为95.8%、85.4%。其中IMRT+CT组无局部区域进展病例，远处转移3例，死亡3例；1、2年局部区域无进展生存率均为100%；1、2年无远处转移生存率分别为96.4%、92.9%；1、2年总生存率分别为96.4%、92.9%。单纯IMRT组局部区域进展6例，远处转移12例，死亡8例；1、2年局部区域无进展生存率分别为95.0%、80.0%；1、2年无远处转移生存率分别为80.0%、60.0%；1、2年总生存率分别为95.0%、75.0%。两组间2年局部区域无进展生存率、无远处转移生存率差异有统计学意义（P＜0.05），总生存率差异无统计学意义（P＞0.05，图1）。

2.2 不良反应

2.2.1 急性放射损伤两组患者急性放射损伤发生率见表2。2～3级皮肤急性放射损伤，两组比较差异无统计学意义（χ2=0.779，P＞0.05）。3级口咽黏膜急性放射损伤IMRT+CT组略高于CT组，两组比较差异无统计学意义（χ2=0.020，P＞0.05）。两组均未出现3级唾液腺急性放射损伤，差异无统计学意义（χ2=0.068，P＞0.05）。两组咽喉急性放射损伤发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.039，P＞0.05）。

2.2.2 晚期放射损伤随访1年后，两组患者晚期放射损伤发生率见表3。两组发生皮肤改变及皮下组织纤维化比较，差异均无统计学意义（χ2=1.857，P＞0.05；χ2=1.763，P＞0.05）。两组均未见3级黏膜改变，比较差异无统计学意义（χ2=0.039，P＞0.05）。1～2级口干发生率以IMRT+CT组居多，两组比较差异有统计学意义（χ2=7.216，P＜0.05）。

2.2.3 化疗相关不良反应 IMRT组和IMRT+CT组均接受序贯化疗2个周期，并进行化疗不良反应评价（表4）。共有23例发生Ⅲ～Ⅳ级血液学毒性，其中IMRT+CT组21例，IMRT组2例，差异有统计学意义（白细胞抑制：χ2=13.131，P＜0.05；中性粒细胞抑制：（χ2=12.773，P＜0.05）。共有14例放射Ⅲ～Ⅳ级胃肠道反应，其中IMRT+CT组12例，IMRT组2例，差异有统计学意义（χ2=10.062，P＜0.05）。两组体重下降差异无统计学意义（χ2=0.148，P＞0.05）。未见化疗相关性死亡。

图1 两组无进展生存率、无远处转移生存率、总生存率比较Figure 1 Two groups showing progression-free survival,distant metastasis-free survival,and overall survival rate

表2 两组患者急性放射损伤发生率比较例（%）Table 2 Two groups of patients with acute radiation injury n（%）

表3 两组患者晚期放射损伤发生率比较例（%）Table 3 Two groups of patients with late radiation injury n（%）

表4 两组患者化疗相关不良反应发生率比较例（%）Table 4 The adverse reactions of chemotherapy in two groups of patients n（%）

3 讨论

目前放射治疗是治疗NPC的基本方法，但单纯放疗对于局部晚期NPC的治疗效果并不理想［5］。治疗失败的原因主要是远处转移和局部复发。局部复发可以调强放疗提高靶区剂量，而远处转移则需要全身化疗予以控制。同步放化疗能否在治疗毒副反应可耐受的同时提高NPC治疗的无远处转移生存率和总生存率有待研究。

Baujat等［6］对局部进展NPC放化疗疗效进行了荟萃分析，联合化疗可使5年总生存率提高6%，5年无瘤生存率提高10%。Chua等［7］临床结果也显示同期放化疗明显提高Ⅲ～Ⅳ期鼻咽癌的无瘤生存率。自美国The tergroup study第一个同期放化疗加辅助化疗与单纯放疗相比较的前瞻性临床随机对照研究显示出明显的生存优势以来，该模式已成为美国晚期NPC的标准治疗模式。近年来多项随机临床研究［8-11］，进一步证实了放化疗较单纯放疗的优势，并推荐以铂类为基础的化疗方案。同步化疗有利于迅速降低肿瘤组织负荷，改善局部血液循环，改善肿瘤细胞乏氧状态，增加放射敏感性［12］。铂类药物是细胞周期非特异性药物，能与DNA结合形成交叉键，从而破坏DNA的功能，不能再复制；而紫杉类药物是抗微管解聚的药物，通过促进微管蛋白聚合，抑制其解聚，保持微管蛋白稳定性，从而抑制细胞的有丝分裂［13］。

本研究初治局部晚期鼻咽癌患者均采用IMRT，所有患者均顺利完成治疗。2年内只有6例患者淋巴结复发，原发灶均稳定。提示初治鼻咽癌即使是局部晚期，IMRT亦可获得较好的局部和区域控制。采用IMRT后，靶区剂量得到提高，但并未有增加患者的局部急性放射反应。其中联合化疗组的患者，亦顺利完成治疗，并未出现严重的消化道及血液学毒性表现。有研究［14］显示IMRT治疗鼻咽癌对唾液腺功能有较好的保护作用，并随着时间延长，口干症状有逐渐减轻的趋势。美国IGS（Intergroup study 0099）随机对照试验首先证明，应用3个周期大剂量DDP同步化疗后行PF方案辅助化疗，结果可将3年生存率提高31%［15］。同时，国内外开始关注在局部区域晚期鼻咽癌患者的治疗方式给予化疗，并开展了大量的临床研究。国外大宗病例Meta分析的结果大多认为，放化联合治疗对局部晚期鼻咽癌疗效的增益是肯定的，以同期放化疗的作用最为明确。其中Bijesh等［16］的Meta分析荟萃了7个临床研究中的1 630例患者研究显示，与单纯放疗相比，同期放化疗组患者的2、3、5年总生存风险比值（odds ratio，OR）分别为0.54、0.54、0.49，而其相应的2、3、5年绝对生存获益分别为9%、10%、13%。同期放化疗组与单纯放疗组的局部复发率及远处转移率也是可比的，并且同期放化疗组可见到明显的生存获益。本研究中，同步放化疗组的2年无局部进展生存率、无远处转移生存率、总生存率分别为：100.0%、92.9%、92.9%，均高于单纯放疗组的80.0%、60.0%、75.0%。随访期中，死亡共计11例，其中9例死于远处转移，占总死亡的81.8%，提示影响生存的主要原因是远处转移。进一步分析比较数据，发现两组的2年无局部进展生存率、无远处转移生存率的差异有统计学意义，提示同步放化疗不仅提高局部控制的疗效，同时也降低了发生远处转移的风险，而单纯放疗组，虽然放疗结束后进行了序贯化疗，但远处转移率仍较高，说明开始化疗的时机是控制转移的关键因素。

综上所述，IMRT联合同步化疗使局部晚期鼻咽癌患者治疗获益。在不增加治疗不良反应的基础上，可提高患者总生存率，并改善了患者的生存质量。但同步治疗后的序贯化疗，是否对控制远处转移、提高总生存有贡献，值得继续深入研究。

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（2014-04-01收稿）

（2014-07-10修回）

（本文编辑：杨红欣）

Clinical study of docetaxel plus nedaplatin combined with concurrent intensity-modulated radiotherapy for locally-advanced nasopharyngeal carcinoma

Yuwei FAN,Liwei QI,Jia LI,Xiaodong JIANG,Peng DAI,Yawen YUAN

Xiaodong JIANG;E-mail:jxdysy@163.com
Department of Radiation Oncology,The First People's Hospital of Lianyungang,Lianyungang 222002,China. This work was supported by a grant from the Scientific Project of Lianyungang Health Bureau.

Objective:To investigate the differences in efficacy,survival outcomes,and acute and late toxicities for patients with local/regional advanced nasopharyngeal carcinoma(NPC)treated by intensity-modulated radiotherapy(IMRT)in combination with chemotherapy(CT)and by IMRT alone.Methods:A total of 72 newly diagnosed local/regional advanced NPC patients were randomly subjected to IMRT/RT+adjuvant CT(after radiotherapy,RT)(n=42)or IMRT+adjuvant CT(after RT)(n=30).The Kaplan-Meier method was used to analyze the two-year local/regional control rates,distant metastasis-free survivals,and overall survivals.The acute and late radiation toxicities were evaluated based on the toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group and European Organization for Research and Treatment of Cancer.Results:A median follow up period of 13.5 months was included in the study.The one-year and two-year local/regional control rates,distant metastasis-free survivals,and overall survival in the IMRT group were 95.0%,80.0%, and 95.0%,and 80%,60.0%,and 75.0%,respectively.For the IMRT+CT group,such rates were 100%,96.4%,and 96.4%,and 100%, 92.9%,and 92.9%,respectively.The two-year local/regional control rate and distant metastasis-free survivals in the IMRT+CT group were higher than those in the IMRT group(P＜0.05).Most patients had grade 1 to grade 2 acute radiation toxicities and grade 0 to grade 1 late radiation toxicities(P＞0.05).No patient showed a grade 4 acute or late toxicity.The blood and gastrointestinal toxicity rates were high in the IMRT+CT group(P＜0.05).Conclusion:The IMRT+CT treatment has potential advantages over the IMRT in the treatment of local/regional advanced NPC patients in terms of local/regional control and overall survival.The blood and gastrointestinal toxicity rates in the IMRT+CT group were higher than in the IMRT group but still within a tolerable range.

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