替罗非班在急性ST段抬高型心肌梗死急诊PCI术前、术中的应用

秦黎明,左 红,王阿莉,魏 峰,孙小霞

(1.咸阳市中心医院 心内一科,陕西 咸阳 712000;2.西安交通大学第一附属医院 心内科,陕西 西安 710061)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)是在冠状动脉粥样硬化、斑块破裂的基础上形成血栓，使冠状动脉急性闭塞所致的临床综合征[1]。急诊经皮冠状动脉介入治疗，及时开通梗死相关动脉是目前STEMI的首选治疗方法[2-3]。盐酸替罗非班是目前最强的抗血小板聚集药物，在双联抗血小板聚集的基础上联用替罗非班能进一步强化抗栓，更加完全地抑制血小板的聚集，能有效地降低冠脉血栓负荷，对促进心肌梗死罪犯血管再通，预防经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后急性、亚急性血栓形成、改善微循环有重要作用[4]。目前替罗非班的应用已经得到国内专家和国外相关经验的共识，但在术前、术中不同时段开始应用替罗非班疗效对比研究未见相关报道，本文旨在观察替罗非班在急性ST段抬高型心肌梗死急诊PCI术前、术中开始应用的疗效差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2010年2月～2014年2月咸阳市中心医院心内科住院的资料完整、符合WHO诊断标准的急性ST段抬高型心肌梗死患者112例,经医院伦理委员会批准,采用随机数表随机分成对照组与观察组。全部为AMI发病12 h内的病人。两组在男女比例、年龄、起病时间、梗死部位、心功能、胸痛至PCI时间、治疗时间、冠脉开通时间、支架植入等方面差异均无统计学意义(P>0.05)，具体见表1。

1.2 纳入标准 ①持续性胸痛>30 min，含服硝酸甘油无缓解;②心电图两个或两个以上相邻导联ST段抬高，肢体导联>0.1 mV，胸前导联>0.2 mV；③心肌型肌酸激酶同工酶(MB-isoenzymeof creatine kinase，CK-MB)超过正常值上限两倍，肌钙蛋白T或I阳性;④发病在12 h内;⑤年龄<75岁；⑥患者均签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①既往有陈旧性心肌梗死病史者；②合并脑血管疾病、有严重肝肾器官功能衰竭等,其他原因导致的心功能不全；③有活动性出血病史者；④恶性肿瘤者,对受试药品中的任何成分过敏，具有抗血小板治疗的禁忌症；⑤因故未完成本研究项目要求的检查项目，或未按治疗方案正规治疗及失访病例亦予排除。

1.4 方法 术前、术后常规查血、尿常规、血型、凝血六项、血电解质、肝肾功能、肌钙蛋白、心肌酶谱、心脏彩超检查。全部患者入院后即刻嚼服肠溶阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg及阿托伐他汀钙80 mg，急诊以右侧桡动脉或股动脉行冠状动脉造影，按标准技术完成球囊扩张和支架置入术，冠状动脉支架均使用雷帕霉素药物洗脱支架。支架置入后造影确认手术成功，原则上只处理梗死相关血管，酌情同时处理非IRA。患者术后回CCU病房，常规治疗与普通AMI患者相同。术后口服阿司匹林300 mg，每日1次，1月后阿司匹林肠溶片100 mg长期维持。氯吡格雷75 mg,每日2次，持续至PCI后1月后改为氯吡格雷75 mg,每日1次，维持至PCI术后至少12个月；低分子肝素1次/12 h皮下注射，持续至PCI术后第5天。阿托伐他汀钙40 mg维持至少PCI术后6个月；观察组入院后立即给予替罗非班(欣维宁，武汉远大制药集团有限公司)负荷量10 μg/(kg·min)静脉推注，续以0.15 μg/(kg·min)持续静脉泵入至PCI后48 h；对照组在上述急诊介入治疗的基础上术中开通冠脉梗死相关血管前先冠脉内给予替罗非班负荷量10 μg/(kg·min)静脉推注，续以0.15 μg/(kg·min)持续静脉泵入至PCI后48 h。两组PCI术后常规使用阿司匹林片、氯吡咯雷、β-受体阻滞剂、ACEI/ARB及他汀类药物无差异。术中发生无复流、慢血流处理：维持血流动力学稳定，积极处理各种心律失常，立即给予冠脉内注射硝酸甘油200～400 μg，冠脉内注射硝普钠10～20 μg，冠脉内注射尿激酶10～25万单位，球囊快速冲击碎血栓或抽吸导管抽吸血栓等措施，每种药物均稀释后缓慢推入，用药5 min后，再次复查冠脉造影判定TIMI血流分级。经过如上处理，患者均恢复正常血流。术中发现罪犯血管有一定比例再通，但由于残余狭窄严重，仍予以PCI治疗完全血运重建。对于个别心功能较差的重症患者，使用主动脉内球囊反搏术保证心功能的情况下完成手术。

两组患者均于术前及术后1周行BNP、超声心动图等检查。比较两组的自发冠脉再通率、PCI术后慢血流无复流发生率，左室射血分数、BNP、Killip分级等指标，主要心血管不良事件，以及出血并发症等发生情况。彩色超声心动图使用美国GE公司Vivid 7彩色超声心动图仪，应用双平面辛普森法，测量左心室舒张末内径和左心室收缩末内径后，超声心动图仪自动计算出LVEF值。冠脉造影及超声检查由两位独立的专业医师评定。对同一操作者和不同操作者的测量分别进行重复性检验，其测量差异≤5%。化验检查数据由中心实验室按试剂标准方法操作提供。具体见表1。

表1 两组患者住院基线资料及临床特征比较

1.5 观察指标

1.5.1 术后心肌梗死溶栓试验(TIMI) 血流按国际心血管介入指南分级分为:0级、1级、2级、3级。

1.5.2 PCI术前冠脉罪犯血管自发再通定义 指急性心梗患者未行介入治疗，行冠脉造影检查，冠脉罪犯血管已再通，恢复到TIMI 2或3级血流以上。TIMI 3级为完全性再通。

1.5.3 PCI术中慢血流、无复流的判定 PCI后冠状动脉无夹层、血栓、痉挛和远端栓塞等机械堵塞或竞争性血流存在时，冠脉造影显示治疗血管前向血流明显减慢，TIMI≤2级,其中TIMI 1～2级为慢血流，TIMI 0级为无复流。

1.5.4 住院期间主要心血管事件(MACE) 心源性死亡，非致命性再梗死，心绞痛再发作，靶血管再次血运重建。

1.5.5 患者住院期间出血并发症 观察术区有无淤血、血肿，皮肤、黏膜、脏器有无出血，血红蛋白有无下降等判断有无出血发生，严重程度参照TIMI出血分级标准判定分为严重出血、少量出血、不明显出血。

2 结果

2.1 两组患者术后的近期主要临床指标比较 治疗前检查结果显示，观察组与对照组间心功能Killip分级、BNP以及反应左心功能情况的LVEF入院时比较无差异(P﹥0.05)。观察组介入治疗前梗死相关血管自发再通率明显高于对照组，术中慢血流、无复流发生率明显低于对照组，组间比较具有统计学意义(P<0.05)。两组术后各有2例穿刺口皮下轻度淤血、血肿发生，未见严重出血并发症，无统计学意义。治疗后1周自身前后及组间比较：两组指标较前均有明显改善(P<0.05),其中观察组改善更明显，组间比较具有统计学意义(P<0.05)，说明观察组疗效优于对照组，详见表2。

2.2 住院期间两组患者主要心血管事件及并发症发生率比较 两组住院期间心脏死亡事件、非致命性再梗死、靶血管血运重建术、心绞痛再发作、出血并发症无统计学差别(P>0.05)，但观察组指标较对照组为优。两组联合终点事件率差别有意义(P<0.05)，详见表3。

表2 两组患者术后的近期主要临床指标比较)

表3 住院期间心血管事件及并发症发生率比较[n(%)]

3 讨论

急诊经皮冠状动脉介入手术是STEMI目前最有效的治疗方法，3 h内开通疗效最好，已得到临床研究证实[1-3]。但实际情况是即使患者能够及时到达有实力开展急诊介入治疗的医院，由于患者决断、准备费用阶段等客观原因限制，从接诊病人到开展手术耗时大多均比指南要求为迟。而且冠脉完全再通，不代表心肌组织恢复有效灌注。已有研究证实，对血栓负荷过重的冠脉进行介入治疗,常易在梗死相关动脉成功开通后，由于冠脉内形成大量的微血栓或血栓脱落导致远端微循环栓塞，以及微血管痉挛，内皮功能损害，血小板激活，使许多患者冠脉血流灌注不能有效恢复，导致心肌梗死区域微循环障碍[5-7]，出现冠状动脉CSF或无复流现象，其中血小板激活学说贯穿CSF发生机制的整个过程[8]。氯吡格雷和阿司匹林的双联抗血小板治疗是目前急性心肌梗死抗血小板的标准治疗方案，在应用氯吡格雷和阿司匹林的基础上加用血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(盐酸替罗非班)通过阻断血小板聚集的最后共同通路，能够更加完全地抑制血小板的聚集。如何更有效地利用患者手术准备阶段优化抗栓治疗策略，减少冠脉血栓负荷，防止血小板血栓形成和继发的远端栓塞[11]，促进心肌梗死罪犯血管再通，预防经皮冠状动脉介入治疗术后急性、亚急性血栓形成，改善受损心肌微循环，改善手术治疗效果及预后是一个重要的课题。

冠脉血流TIMI是临床评价心肌灌注状况的常用指标。Killip分级、EF值、脑钠肽、MACE均是反映患者心功能，反映临床转归的重要指标，观察上述指标可以了解患者心肌灌注状况、心功能的改善情况，为临床疗效判定提供客观依据。较之静脉用药，替罗非班直接冠脉内用药可以使几乎所有微循环内GPⅡb/Ⅲa的受体均与药物结合，受体阻滞程度愈高，冠脉微循环中血栓形成的可能性就愈小，抗栓效果更强[9]，心肌灌注的改善更加良好[10]。但即使这样，本研究结果显示，术前即开始静脉用药疗效仍优于术中才开始冠脉内直接用药,本研究治疗前两组观察指标无明显差别，治疗后1周自身前后及组间比较：两组指标较前均有明显改善(P<0.05),其中观察组改善更明显，心血管事件联合终点组间比较具有统计学意义(P<0.05)，说明观察组疗效优于对照组。本研究两组治疗措施无原则区别，观察组平均门-球时间为(206.2±56.8)min，与对照组(208.6±45.1)min相差无几，并无统计学意义，唯一区别在于二组替罗非班起始用药时间不同。观察组患者一入院立即静脉内给予负荷量的替罗非班并维持泵入，而对照组在术中方开始给予同样负荷量的替罗非班冠脉内注入，观察组比对照组平均提前218 min用药，这样观察组患者得到了更早、更充分的抗血小板、抗栓治疗，可以使梗死血管血栓部分溶解、血栓负荷降低，缺血区血液供应改善，促进冠脉罪犯血管再通，缩短心肌缺血损伤时间，更好地减少坏死心肌面积，减轻心脏急诊PCI手术后心肌缺血再灌注损伤及因自由基激增过剩引发的继发损伤。

在应用氯吡格雷和阿司匹林的基础上应用GPⅡb/Ⅲa必须考虑到相应的出血风险，本研究显示两组住院期间各有2例穿刺口皮下轻度淤血血肿发生，绷带加压处理后自行吸收，未见严重出血并发症，发生率差异无统计学意义(P>0.05)，但仍需进一步大样本观察。

综上所述，与PCI术中方开始用药比较，急性ST段抬高心肌梗死患者入院后立即常规应用替罗非班能够提高冠脉罪犯血管的自发再通率，更加有效地改善患者PCI术后的心肌灌注及冠状动脉血流，减少无慢血流、复流发生率，进一步改善心功能及主要心血管事件的发生率，临床用药安全，可能成为更安全和有效的再灌注治疗方案。当然，本研究也存在不足之处：不能保证全部患者罪犯血管3 h内急诊介入开通；门-球时间偏长；研究的样本例数较少，还需扩大样本量进一步研究以证实上述结论。

【参考文献】

[1] 马爱群,胡大一.心血管病学[M].北京：人民卫生出版社,2005;234-329.

[2] SMITH SC JR.,FELDMAN TE,HIRSHFELD JW JR,etal.ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention[J].Circulation,2006,113:156-175．

[3] 米翔.冠心病介入治疗的临床研究进展[J].微创医学，2011，6(5)：437-439.

[4] SALTZMAN AJ，MEHRAN R，HOOPER WC，etal.The relative effects of abciximab and tirofiban on platelet inhibition and C-reactive protein during coronary intervention [J].J Invasive Cardiol，2010，22：2-6.

[5] NAPODANO M，RAMONDO A，TARANTINI G.Predictors and time-related impact of distal embolization during primary angioplasty [J].Eur Heart J，2009，30：305-313.

[6] FOKKEMA ML，VLEUTEN PA.Incidence，predictors，and outcome of reinfarction and stent thrombosis within one year after primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation mvocaTdial infarction [J].Catheter Cardiovasc Interv，2009，73：627-634.

[7] DE LUCA G，UCCI G，CASSETTI E，etal.Benefits from small molecule administration as compared with abciximab among patients with Stsegment elevation myocardial infarction treated with primary angioplasty：a meta-analysis [J].J Am Coll Cardiol，2009，53：1668-1673.

[8] THIELE H，WOHRLE J，NEUHAUS P，etal.Intracoronary compared with intravenous bolus abciximab application during primary percutaneous coronary intervention：design and rationale of the Abciximab Intracoronary Versus Intravenously Drug Application in ST-Elevation Mvocardial Infarction (AIDA STEMI)trial [J].Am Heart J，2010，159：547-554.

[9] 潘朝锌，何贵新，何新兵，等.冠状动脉内注射替罗非班在经皮冠状动脉介入术中无复流治疗的临床研究[J].微创医学，2009，4(6)：648-649.

[10] TEN B JM，VAN′T HOF AWJ，DILL T，etal． Effect of early，pre-hospital initiation of high bo1us dose tirofiban in patients with ST-segment elevation myocardial infarction on short-and Long-term clinical outcome [J].J Am Coll Cardiol，2010，55：2446-2455.