肌注氟哌啶醇合用利培酮对精神分裂症急性期激越行为疗效的研究

刘 云 蒋光明 孙建中 孙亚军 焦小雷 陈金山

急性期精神分裂症患者往往在幻觉妄想支配下，出现冲动、甚至攻击行为，危险性很大，需要及时地干预处理[1]。能否及早控制病人的兴奋、激越，对病人治疗依从性、疾病的疗效和精神科病房的管理等都具有很重要的意义。

近年来，作为《中国精神分裂症防治指南》中提及的两类急性期兴奋、激越一线疗法[2]。典型和非典型抗精神病药在临床应用中仍是各有千秋：一方面，非典型抗精神病药物日益受到关注，成为临床上常用的手段。非典型抗精神病药物利培酮[3-4]及奥氮平[5]等，已被越来越多的研究证明了其有效性。另一方面，虽然存在锥体外系反应重、阴性症状疗效差等问题，但典型抗精神病药物氟哌啶醇仍是医生控制精神分裂症患者急性期兴奋、激越的一线治疗手段[6]。本系列研究设计了三种治疗方案，前期研究已探讨了三种方法对精神分裂症急性期兴奋、激越行为的疗效及安全性，鉴于目前分析药物对各种兴奋激越单项症状影响的报道较少，本研究分析三种治疗方法对急性期精神分裂症患者激越行为的疗效。

1 对象与方法

1.1 对象 为2009年6月-2011年6月在安徽省阜阳市第三人民医院精神科的住院患者。均符合《中国精神障碍分类与诊断标准(第3版)》(Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease, third edition,CCMD-3)中精神分裂症诊断标准，入院前1周内未使用抗精神病药及镇静催眠药；入院时阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale ,PANSS)总评分≥60，其兴奋激越因子(兴奋、敌意、不合作、冲动控制障碍、幻觉行为)得分≥15分，5条目中至少有3条为中度及以上。年龄18～59岁，男女不限。血常规、尿常规、肝功、生化、心电图均正常，排除患有重大躯体疾病、酒精或药物滥用、经系统抗精神病治疗无效者及妊娠期或哺乳期妇女。符合纳入排除标准共165例，按随机数字表法分为3个治疗组。A组(利培酮合并氟哌啶醇组)：男性31例，女性24例，年龄18～58岁，平均年龄(30.22±10.98)岁；病程0～30年。B组(利培酮合并氯硝西泮组)：男性18例，女性37例，年龄18～59岁，平均年龄(33.75±12.05)岁；病程1～30年。C组(氟哌啶醇组)：男性30例，女性25例，年龄18～54岁，平均年龄(33.06±10.32)岁；病程1～25年。各组间在年龄、生命体征、体格检查及病程上差异无统计学意义(P>0.05)。患者第一监护人均签署知情同意书。研究通过了本院医学伦理委员会的审查批准。

1.2 方法

1.2.1 给药方法 A组：将利培酮片(思利舒, 20100501，江苏恩华药业),起始剂量2mg/d，一周内剂量渐增至4～6mg/d，平均剂量(4.56±0.68)mg/d，合并肌注氟哌啶醇(氟哌啶醇注射液，100422，湖南洞庭药业)，起始5～10mg，1～2次/d, 一周内调整10～20mg/d，平均剂量(15.69±4.21)mg/d；B组：1周内将利培酮片(思利舒, 20100501，江苏恩华药业)渐增至3～6mg/d，配合氯硝西泮(氯硝西泮注射液，1004232，徐州莱恩药业)，起始肌注1mg，2次/d，一周内调整为3～6mg/d，平均剂量(4.11±0.84)mg/d；C组：仅以氟哌啶醇(氟哌啶醇注射液，100422，湖南洞庭药业)肌注，起始5～10mg，1～2次/d, 一周内调整10～20mg/d，平均剂量(16.21±4.59)mg/d。所有肌注药物在10天之内逐渐撤出，A、B组均改为利培酮4～6mg/d合并氯硝西泮片(氯硝西泮片，20100315，江苏恩华药业)口服，氯硝西泮片起始2mg/d ，可酌情调整为3mg/d。4周内逐渐撤除氯硝西泮，以免影响患者的认知功能[7]。C组直接改为同等剂量氟哌啶醇片(氟哌啶醇片，100203，上海医药)10～25 mg/d口服。观察期间不合并使用其它抗精神病药物、抗抑郁药物、抗躁狂药等。在出现锥体外系反应时可合并使用安坦等对症处理。除C组患者于5天后出现1例脱落外，其余均完成了2周的观察期。

1.2.2 评定方法 采用PANSS-兴奋冲动因子(P4+P7+G8+G14+S1+S2+S3) 评定兴奋激越状况，测评时间点：治疗前、24小时、3天、5天、7天、14天。量表评定由2名长期从事精神科临床工作的主治医师及以上职称者进行。经检验，Kappa值=0.87。

1.3 统计方法 以Excel2013建立原始资料数据库，采用stata12.0进行数据分析，采用重复测量数据的方差分析、多元方差分析及LSD两两比较。脱落病例缺失值填补采用末次访视结转[8]。

2 结 果

2.1 时间、治疗因素的作用以及时间和治疗因素间的交互作用分析 统计结果显示，PANSS-兴奋激越各单项评分的时间因素主效应均具有统计学意义[按项目依次为F(2,340)=1237.932，F(3,370)=896.936，F(2,340)=1397.668，F(2,321)=1484.087，F(2,327)=1360.189，F(2,338)=1274.371，F(2,343)=1155.106；P=0.000]，且时间与治疗因素之间交互效应均有统计学意义[F(5,340)=6.962，F(5,370)=41.495，F(5,340)=8.252，F(4,321)=9.165，F(4,327)=8.554，F(5,338)=7.189，F(5,343)=7.386；P=0.000]。交互轮廓图直观地显示了3组评分的变化趋势(其余6个交互轮廓图略)，见图1。治疗因素主效应仅在敌对单项分上有统计学意义[F(2,162)=3.455，P=0.034]。

图1 时间和不同治疗方法的交互作用轮廓图

2.2 不同时间点3组患者组内PANSS-兴奋激越各单项分比较 重复测量方差分析显示，3组患者组内不同时间点PANSS-兴奋激越各单项得分比较，差异有统计学意义(F=227.991～615.334，P<0.01)；LSD法两两比较发现，3组组内所有单项分比较，差异均有统计学意义(P均<0.01)。见表1。

2.3 不同时间点3组患者组间PANSS-兴奋激越单项分比较 多元方差分析结果表明，3组治疗前PANSS兴奋激越各单项分比较，差异无统计学意义(F=0.073～1.473，P>0.05)；治疗后24 h末：PANSS兴奋激越各单项分比较，差异均有统计学意义(F=5.386～8.075，P<0.01)；1周末，PANSS兴奋激越各单项分比较，除愤怒、延迟满足困难外，差异均有统计学意义(F=7.357～8.546，P<0.01)；2周末，3组间PANSS-兴奋激越单项因子得分除兴奋外，差异无统计学意义(F=0.616～1.205，P>0.05)。见表2。

表1 3组患者治疗前后组内PANSS-兴奋激越单项评分比较分)

注：与治疗后各组比较，aP<0.01；与1w末比较，bP<0.01；与2w末比较，cP<0.01。

表2 3组患者治疗前后组间PANSS-兴奋激越单项评分比较分)

注：与A组比较，dP<0.05，eP<0.01；与B组比较，fP<0.05，gP<0.01。

3 讨 论

多数精神分裂症患者的急性期是以阳性症状为主，特征为激越，明显幻觉、妄想等症状，可出现冲动行为。在精神卫生服务中，对患者的冲动行为必须给予及时地干预治疗和护理，以终止和预防其冲动行为发生，保证患者自身及他人的安全[9]。前期研究已从PANSS兴奋因子总分角度探讨了三种不同疗法对患者激越行为的疗效，本研究进一步对其在患者各种兴奋激越单项行为疗效上的表现差异进行深入分析。

本研究发现，在对精神分裂症患者急性期各种激越行为变化的影响上，时间与治疗因素之间存在显著的交互效应(P<0.01)；说明时间(或治疗)对患者激越行为的影响随着治疗(或时间)的变化而变化。同时发现时间因素主效应显著(P<0.01)，患者PANSS-兴奋激越各单项分有随时间变化的趋势，即不同时间患者PANSS-兴奋激越各单项分存在显著差异。进一步的重复测量方差分析及LSD法两两比较均得出了相同的结果。上述结论支持三种疗法对精神分裂症患者急性期各种激越行为均有效的观点。

控制时间因素条件下，进一步分析不同治疗方法组间差异，结果显示，利培酮合并氟哌啶醇短期肌注的患者在较短时间内其多种兴奋激越行为都得到了有效控制，与单用氟哌啶醇注射相比，优势明显；而在24h～1w的时间窗内其控制多种激越行为的效果也优于利培酮合并氯硝西泮；在2w的观察期结束时，3组患者除兴奋外，其他激越行为的控制没有差别，这与以往研究[7]基本一致。考虑可能与10天之内所有肌注药物逐渐撤出更换为口服药物有关。但利培酮合并氟哌啶醇短期肌注在兴奋项目的控制上仍有很好的表现。

综上所述，本研究认为利培酮合并氟哌啶醇短期肌注可作为精神科临床处理精神分裂症急性期兴奋、激越手段之一。

本研究的不足之处，未设置安慰剂和/或空白对照(研究对象的特殊性及医学伦理学的限制)及观察时间较短部分影响了本研究的严谨性，但所得结论仍对临床工作有一定的参考价值。增加随访时间的长时程研究是本系列研究后续工作之一。

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