(S)-4-［(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基］-5-［(4-甲氧基苄基)氧基］戊醛的合成*

杨燕梅，陈俊岭，黄焰根

(东华大学生态纺织教育部重点实验室，上海 201620)

(S)-4-［(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基］-5-［(4-甲氧基苄基)氧基］戊醛的合成*

杨燕梅，陈俊岭，黄焰根

(东华大学生态纺织教育部重点实验室，上海 201620)

以L-谷氨酸为起始原料，经重氮化、羧基还原、羟基保护、内酯还原、脱保护基及氧化等7步反应合成了Goniothalalmin类似物的关键中间体——(S)-4-［(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基］-5-［(4-甲氧基苄基)氧基］戊醛(8)，总收率12%。8为新化合物，其结构经1H NMR，13C NMR，IR和HR-MS表征。

L-谷氨酸;(S)-4-［(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基］-5-［(4-甲氧基苄基)氧基］戊醛;不对称合成

Goniothalamin是由Enders等［1］于1967年从Cryptocarya caloneura中分离到的一种天然内酯，对乳腺癌细胞具有独特的细胞毒性，对大部分革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌表现出重要的抗真菌活性，并具有微弱的抗菌作用，可作为潜在的杀幼蚊剂。

研究结果表明，将氟原子或含氟基团选择性地引入有机分子能显著改变原有分子的生理活性，从而被广泛应用于药物设计中。α，β-不饱和δ内酯环是一个关键的药效基团，通常作为迈克尔加成受体而起作用，能和生物分子中的半胱氨酸、赖氨酸、苏氨酸等氨基酸残基及核酸中鸟嘌呤的N7等亲核性官能团发生作用，从而起靶向调节作用。因此，要提高这类化合物的生物活性，可增强其迈克尔加成反应的能力，可以考虑将吸电子基团引入到该分子中适当位置［2］。三氟甲基是一个很强的吸电子基团，可增强内酯环的缺电性，更有利于亲核试剂的进攻。

本文设计了γ-位三氟甲基取代的Goniothalamin类似物(Ⅰ)，期望其具有良好的生物活性。运用逆合成分析得知合成Ⅰ的关键中间体为(S)-4-［(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基］-5-［(4-甲氧基苄基)氧基］戊醛(8)。

依据MacMillan发展的脂肪族醛的α-位不对称亲电三氟甲基化反应［3］，本文设计了8的合成路线。以L-谷氨酸(1)为起始原料，经重氮化反应后发生分子内的亲核取代反应生成羧酸(S)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸(2);采用BH3·MeS2选择性地将2中的羧基还原为羟基得(S)-5-羟甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(3);3中的伯醇经对甲氧基苯甲基(PMB)保护得醚(S)-5-氧代(4-甲氧基苄基)甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(4);用二异丙基氢化铝(DIBAL-H)还原4中的内酯环并用叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)保护伯羟基得(S)-5-叔丁基二甲基硅杂氧基-1-(4-甲氧基苄基)氧基-2-戊醇(5)［4］;用叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)保护5中的仲羟基得醚类化合物(6);用催化量的(2S)-(+)-樟脑-10-磺酸(CSA)脱除伯羟基上的TBS基团得伯醇(S)-4-叔丁基二苯基硅杂氧基-5-(4-甲氧基苄基)氧基-2-戊醇(7);7经N-甲基吗啉氧化物(NMO)/过钌酸四丙铵盐(TPAP)氧化合成了脂肪族醛8(Scheme 1)。8为新化合物，其结构经1H NMR，13C NMR，IR和HR-MS确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-ZA型显微熔点仪(温度未校正);Bruker AM-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Agilent 5973型和Ion Spec 4.7 Tesla FTMS型质谱仪;Shimedzu IR-440型红外光谱仪(KBr压片或CHCl3溶液)。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3的合成［4］

在反应瓶中依次加入水40 mL，浓盐酸20 mL 和1 10.07 g(68 mmol)，搅拌使其溶解;于-5℃缓慢滴加NaNO27.0 g(102 mmol)的水(20 mL)溶液，升至室温，反应12 h。旋蒸除去溶剂，残余物用乙酸乙酯振荡，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液和洗液，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得黏稠状液体(久置后逐渐变成固体)2。

于-20℃，在反应瓶中依次加入2和THF 80 mL，搅拌使其溶解;缓慢滴加BH3·MeS237.4 mL (74.8 mmol)的THF(20 mL)溶液，滴毕，升至室温，反应5 h。用甲醇淬灭反应，浓缩后经硅胶快速柱层析［洗脱剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］纯化得无色透明液体3 4.73 g，收率60%;1H NMR δ:2.12～2.29(m，2H)，2.46～2.66(m，2H)，3.59～3.95(m，3H)，4.62(s，1H)。

(2)4的合成［4］

N2保护，在反应瓶中依次加入NaH 3.0 g (125 mmol)和乙醚50 mL，搅拌使其呈悬浊液;缓慢滴加PMBOH 17.13 g(124.13 mmol)的乙醚(30 mL)溶液，滴毕，于室温反应30 min。冷却至-5℃，滴加三氯乙腈18.77 g(130.33 mmol)，滴毕，反应4 h。升至室温，旋蒸除去低沸点溶剂，用混合溶剂［V(石油醚)∶V(二氯甲烷)=2∶1］30 mL溶解，过滤除去析出的固体，滤液旋蒸得黄色液体亚胺中间体M。

在反应瓶中依次加入混合溶剂［B=V(环己烷)∶V(二氯甲烷)=2∶1］50 mL和M，搅拌使其溶解;冷却至-5℃，缓慢滴加3 7.2 g(62.06 mmol)，滴毕，加入CSA 2.9 g(12.50 mmol)，反应30 min。于室温反应过夜。过滤(除去反应生成的白色固体)，用混合溶剂(B=2∶1)30 mL淋洗滤饼，合并滤液和洗液，减压蒸除溶剂后经硅胶快速柱层析(洗脱剂:A=10∶1)纯化得无色透明液体4 11.72 g，收率80%;1H NMR δ:2.07～2.16 (m，1H)，2.24～2.34(m，1H)，2.44～2.53 (m，1H)，2.58～2.67(m，1H)，3.57(dd，J= 4.0 Hz，12.0 Hz，1H)，3.66(dd，J=4.0 Hz，12.0 Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.51(dd，J=8.0 Hz，16.0 Hz，2H)，4.64～4.69(m，1H)，6.89 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.26(d，J=12.0 Hz，2H)。

(3)5的合成［4］

于0℃，在反应瓶中依次加入二氯甲烷20 mL和4 1.04 g(4.41 mmol)，搅拌使其溶解;缓慢滴加DIBAL-H(9.70 mmol)的甲苯(9.7 mL)溶液，滴毕，反应1 h。小心加入甲醇淬灭反应，倒入饱和酒石酸钾钠溶液(40 mL)中，加入二氯甲烷(70 mL)稀释，于室温剧烈搅拌30 min。分液，有机相依次用饱和酒石酸钾钠溶液(90 mL)、水(90 mL)、饱和碳酸氢钠溶液(90 mL)和饱和食盐水(90 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物P，不需纯化，直接用于下步反应。

在反应瓶中依次加入P和二氯甲烷25 mL，搅拌使其溶解;加入TBSCl 754 mg(5.0 mmol)和咪唑600 mg(8.82 mmol)，室温反应1 h。用饱和氯化铵溶液淬灭反应。用二氯甲烷(2×25 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩后经快速柱层析(洗脱剂:A=5∶1)纯化得5 1.16 g，两步收率73%;1H NMR δ:0.07(s，6H)，0.91 (s，9H)，1.44～1.52(m，1H)，1.56～1.69(m，3H)，2.90(s，1H)，3.35(t，J=8.0 Hz，1H)，3.47(dd，J=4.0 Hz，12.0 Hz，1H)，3.65(t，J=8.0 Hz，2H)，3.79～3.83(m，4H)，4.50(s，2H)，6.90(d，J=12.0 Hz，2H)，7.27(d，J= 12.0 Hz，2H)。

(4)6的合成

在反应瓶中依次加入二氯甲烷20 mL，5 1.5 g(4.24 mmol)和咪唑0.58 g(8.48 mmol)，搅拌使其溶解;加入TBDPSCl 1.4 g(5.08 mmol)，于室温反应5 h。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用水(60 mL)、饱和碳酸氢钠溶液(60 mL)、饱和食盐水(60 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经快速柱层析(洗脱剂:A=20∶1)纯化得无色液体6 1.88 g，收率75%，［α］20D-39.80°(c 1.0，CHCl3，下同);1H NMR δ:0.14(s，6H)，1.00(s，9H)，1.17(s，9H)，1.65～1.70(m，4H)，3.44～3.51 (m，2H)，3.61(t，J=4.0 Hz，2H)，3.87(s，3H)，4.02(d，J=4.0 Hz，1H)，4.36(q，J=8.0 Hz，2H)，6.91(d，J=12.0 Hz，2H)，7.19(d，J=8.0 Hz，2H)，7.42～7.52(m，6H)，7.79(t，J=8.0 Hz，4H);13C NMR δ:5.15，18.43，19.50，26.10，27.19，28.26，30.78，55.26，63.42，72.17，72.75，73.72，113.69，127.47，127.59，129.24，129.50，129.62，130.65，134.24，134.72，135.99，136.08，159.12;IR ν:2 941，2 857，1 513，1 465，1 250，1 102，1 041 cm-1;HR-ESIMS m/z:Calcd for C35H52O4Si2Na{［M+Na］+} 615.330 2，found 615.329 6。

(5)7的合成

在反应瓶中依次加入混合溶剂［V(甲醇)∶V(二氯甲烷)=1∶1］8 mL和6 540 mg(0.91 mmol)，搅拌使其溶解;于0℃加入CSA 70 mg (0.30 mmol)，反应1.5 h。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷(3×8 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶快速柱层析(洗脱剂:A=5∶1)纯化得无色透明液体7 309 mg，收率71%，［α］20D-73.4°;1H NMR δ:1.08 (s，9H)，1.62(d，J=16.0 Hz，5H)，3.39(s，2H)，3.53(s，2H)，3.82(s，3H)，3.94(s，1H)，4.29(q，J=8.0 Hz，2H)，6.85(d，J=8.0 Hz，2H)，7.12(d，J=8.0 Hz，2H)，7.38～7.45 (m，6H)，7.70(s，4H);13C NMR δ:19.38，27.07，27.90，30.56，55.27，63.01，71.79，72.74，73.30，113.66，127.44，127.56，129.23，129.52，129.65，130.41，133.98，134.36，135.89，135.98，159.07;IR ν:2 940，2 860，1 608，1 513，1 462，1 431，1 248，1 107，1 042 cm-1;HR-ESIMS m/z:Calcd for C29H36O4SiNa{［M+Na］+} 501.243 7，found 501.242 2。

(6)8的合成

在反应瓶中依次加入二氯甲烷20 mL和71.41 g(2.95 mmol)，搅拌使其溶解;加入TPAP 51 mg(0.15 mmol)，NMO 528 mg(4.43 mmol)和少量分子筛，于室温反应30 min。加饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并萃取液，依次用水(50 mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50 mL)、饱和食盐水(50 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后经快速柱层析(洗脱剂:A= 10∶1)纯化得无色液体8 0.91 g，收率65%，［α］20

D-83.13°;1H NMR δ:1.05(s，9H)，1.79～1.93(m，2H)，2.45(t，J=8.0 Hz，2H)，3.28～3.35(m，2H)，3.79(s，3H)，3.89～3.95 (m，1H)，4.22(dd，J=12.0 Hz，16.0 Hz，2H)，6.82(d，J=8.0 Hz，2H)，7.08(d，J=8.0 Hz，2H)，7.34～7.44(m，6H)，7.63～7.66(m，4H)，9.64(s，1 H);13C NMR δ:19.30，26.47，26.95，39.15，55.20，70.76，72.63，72.72，113.58，127.46，127.61，129.22，129.58，129.72，130.09，133.49，134.01，135.75，135.82，159.01，202.49;IR ν:2 940，2 857，2 721，1 725，1 616，1 513，1 248，1 106，1 038 cm-1;HR-ESI-MS m/z: Calcd for C29H36O4SiNa{［M+Na］+}499.228 1，found 499.227 4。

2 结果与讨论

2.1 合成

(1)2的合成

以L-谷氨酸为起始原料，经重氮化反应后发生分子内的亲核取代反应生成羧酸2。实验发现重氮化反应须在低温下进行且实验中用水须为蒸馏水，否则严重影响反应收率。

(2)8的三氟甲基化反应

在制得Ⅰ的关键中间体8后，尝试将其与Togni试剂［5］进行三氟甲基化反应。最初按文献［3］优化好的反应条件［(S)-5-苄基-2，2，3-三甲基-4-氧咪唑烷酮(Ⅱ)［6］为手性诱导试剂，CuCl为催化剂，在CHCl3中于-20℃反应］进行了尝试，TLC跟踪结果显示反应液中除大部分8以外还有少量若干极性相近的物质生成;同时，Togni试剂［5］完全消失。另一方面，反应液的19F NMR谱图显示无明显的新的氟信号出现。随后调整了Ⅱ与Togni试剂的投料比，加大Ⅱ用量或者增加Togni试剂用量，反应结果均无明显改善。实验还发现增加氯化亚铜用量，会加快Togni试剂的分解速率。

分析失败的原因，一方面可能是文献［3］方法对该底物适用性不好。因为文献方法中的脂肪族醛的α-位高立体选择性地引入三氟甲基基团相关底物γ-位均无杂原子;另一方面，可能是γ-位的保护基基团对MacMillan的方法有很大影响，因为MacMillan论文报道的底物中并无含硅基团。鉴于此，在后续尝试中可考虑更换不同的保护基类型。

3 结论

以L-谷氨酸为起始原料，经重氮化、羧基还原、羟基保护、内酯还原、脱保护基及氧化羟基为醛等7步反应以12%的总收率成功合成了Goniothalalmin类似物的关键中间体——(S)-4-［(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基］-5-［(4-甲氧基苄基)氧基］戊醛。该合成路线为γ-位三氟甲基取代的Goniothalamin类似物的合成工作提供了新的思路和方法。

［1］Enders D，Barbion J.Asymmetric synthesis of(+)-sltholactone:A styryllactone isolated from various goniothalamus species［J］.Chem——Eur J，2008，14: 2842-2849.

［2］游正伟.γ，γ-偕二氟亚甲基-α，β-不饱和δ内酯的合成及应用［D］.中国科学院上海有机化学研究所:有机化学，2007.

［3］Allen A E，MacMillan D W C.The Productive merger of iodonium salts and organocatalysis:A non-photolytic approach to the enantioselective α-trifluoromethylation of aldehydes［J］.J Am Chem Soc，2010，132(14): 4986-4987.

［4］Andreou T，Costa A M，Esteban L.Synthesis of(-)-amphidinolide K Fragment C9-C22［J］.Org Lett，2005，7:4083-4086.

［5］Eisenberger P，Gischig S，Togni A.Novel 10-I-3 hypervalent iodine-based compounds for electrophilic trifluoromethylation［J］.Chem——Eur J，2006，12: 2579-2586.

［6］Benjamin R B，Stephen P N，Mark R J.The first enantiomerically pure thiadiazol-3-one 1-oxide and thiatriaza-indene 3-oxide systems chiral at the sulfur atom ［J］.Tetrahedron:Asymmetry，2010，21:1959-1962.

Synthesis of(S)-4-［(tert-butyldiphenylsilyl)oxy］-5-［(4-methoxybenzyl)oxy］pentanal

YANG Yan-mei，CHEN Jun-ling，HUANG Yan-gen

(Key Laboratory of Eco-Textile，Ministry of Education，Donghua University，Shanghai 201620，China)

A novel key intermediate of the Goniothalalmin derivatives，(S)-4-［(tert-butyldiphenylsilyl)oxy］-5-［(4-methoxybenzyl)oxy］pentanal with the total yield of 12%，was synthesized by a seven-process reaction of diazo-reaction，reduction of carboxy group，protection of hydroxy group，lactone reduction，oxidation and so on using L-glutamic acid as the starting material.The structure was characterized by1H NMR，13C NMR，IR and HR-MS.

L-glutamic acid;(S)-4-［(tert-butyldiphenylsilyl)oxy］-5-［(4-methoxybenzyl)oxy］pentanal;asymmetric synthesis

O623.5

A

1005-1511(2014)03-0382-04

2013-03-02;

2014-03-31

中央高校基本科研业务费专项资金资助项目;上海市教委科研创新项目(13ZZ047)

杨燕梅(1986-)，女，汉族，广西贵港人，硕士研究生，主要从事有机氟化学的研究。E-mail:yangyanmei2000@126.com

黄焰根，博士，副教授，Tel.021-67792612，E-mail:hyg@dhu.edu.cn