新型螺［氧化吲哚-3，4'-噁唑啉］-5'-磷酸酯类化合物的合成*

陈永正，赵建强，白玫，，袁伟成

(1.遵义医学院药学院，贵州遵义 563000; 2.中国科学院成都有机化学研究所，四川成都 610041;3.中国科学院大学，北京 100049)

新型螺［氧化吲哚-3，4'-噁唑啉］-5'-磷酸酯类化合物的合成*

陈永正1，赵建强2，3，白玫1，2，3，袁伟成2

(1.遵义医学院药学院，贵州遵义 563000; 2.中国科学院成都有机化学研究所，四川成都 610041;3.中国科学院大学，北京 100049)

以10 mol%三乙烯二胺为催化剂，3-异硫氰酸酯氧化吲哚与α-羰基磷酸酯经aldol/环化反应，合成了一系列新型的螺［氧化吲哚-3，4'-噁唑啉］-5'-磷酸酯类化合物，收率86%～92%，dr＞99∶1，其结构经1H NMR 和13C NMR表征。

3-异硫氰酸酯氧化吲哚;α-羰基磷酸酯;aldol/环化;合成

螺环氧化吲哚结构单元广泛存在于许多天然分子中，已发现的含3，3'-螺环结构的氧化吲哚类化合物大多具有较高的生物活性，如抗病毒、抗细胞毒素、抗氧化等［1-2］。如Spirobrassinin及其类似物Methoxyspirobrassinin(Chart 1)是一类植物抗毒素氧化吲哚，具有杀菌、抗肿瘤活性［3］。而含磷化合物由于其独特的医药价值，受到化学家们越来越多的关注，如Estramustine phosphate(Chart 1)对前列腺癌具有明显的治疗作用［4］。鉴于含磷化合物与螺环氧化吲哚类化合物广泛的生理与药物价值，构建此类化合物具有重要的意义。

本课题组［5-7］曾报道了3-异硫氰酸酯氧化吲哚(1)的合成，并研究了1与醛、酮、亚胺及不饱和双键的加成环化反应，但是1与α-羰基磷酸酯的反应还未见报道。根据本课题组多年的研究基础预测1与α-羰基磷酸酯可发生aldol/环化反应，用于构建含磷酸酯的螺环氧化吲哚类化合物。

本文以10 mol%三乙烯二胺(DABCO)为催化剂，1和α-羰基磷酸酯(2a～2h)经aldol/环化一步构建含磷酸酯的螺环氧化吲哚类化合物(3a～3h);由于3不太稳定(可能发生逆aldol反应)，通过一步简单的甲基化反应，将其转化为另一类稳定的新型螺［氧化吲哚-3，4'-噁唑啉］-5'-磷酸酯类化合物(4a～4h，Scheme 1)，收率86%～92%，dr＞99∶1，其结构经1H NMR和13C NMR表征。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker-300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)4的合成通法

在硬质反应管中加入DABCO 2.2 mg(0.01 mmol)，2 0.2 mmol和THF 3 mL，冰浴冷却下搅拌3 min;加入1 28.0 mg(0.1 mmol)，反应30 min (TLC监测)。减压旋蒸除去THF后经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)= 1∶2～1∶1.5］纯化得3。

将3溶于4 mL丙酮中，依次加入K2CO316.5 mg(0.12 mmol)和MeI 17 mg(0.12 mmol)，搅拌下于室温反应过夜。减压蒸除丙酮后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶3～1∶2)纯化得无色油状液体4。

4 a:收率90%，dr＞99∶1;1H NMR δ:0.94 (t，J=6.9 Hz，3H)，1.43(t，J=6.9 Hz，3H)，2.58(s，3H)，3.25～3.39(m，1H)，3.70～3.82 (m，1H)，4.30～4.56(m，2H)，4.71(d，J= 15.6 Hz，1H)，5.23(d，J=15.6 Hz，1H)，6.22 (d，J=7.5 Hz，1H)，6.46～6.54(m，2H)，6.79～6.81(m，1H)，6.88～7.06(m，3H)，7.24～7.30(m，2H)，7.34～7.40(m，2H)，7.52(d，J=7.2 Hz，3H);13C NMR δ:14.7，16.1(d，J=5.5 Hz，1C)，16.4(d，J=6.1 Hz，1C)，44.5，64.0(d，J=7.4 Hz，1C)，64.1(d，J=7.7 Hz，1C)，81.9，95.3(d，J=160.5 Hz，1C)，108.7，121.9，124.4(d，J=5.6 Hz)，126.0，126.6(d，J=2.3 Hz，1C)，127.3(d，J= 2.4 Hz，1C)，127.6，127.7，127.8(d，J=2.5 Hz，1C)，127.9，128.7，129.2，134.6(d，J= 3.1 Hz，1C)，135.7，142.2，169.5，173.7(d，J=6.0 Hz，1C)。

4 b:收率89%，dr＞99∶1;1H NMR δ:0.96 (t，J=6.9 Hz，3H)，1.41(t，J=6.9 Hz，3H)，2.16(s，3H)，2.57(s，3H)，3.26～3.39(m，1H)，3.69～3.82(m，1H)，4.28～4.51(m，2H)，4.69(d，J=15.6 Hz，1H)，5.24(d，J=15.6 Hz，1H)，6.23(d，J=7.5 Hz，1H)，6.48～6.53(m，2H)，6.61～6.72(m，2H)，6.89～6.91(m，1H)，7.05～7.07(m，1H)，7.26～7.27(m，1H)，7.30～7.41(m，3H)，7.52(d，J=7.2 Hz，2H);13C NMR δ:14.1，16.1(d，J=5.4 Hz，1C)，16.4 (d，J=6.2 Hz，1C)，20.9，44.5，63.9(d，J=3.3Hz，1C)，64.0(d，J=3.8 Hz，1C)，81.8，95.4 (d，J=160.6 Hz，1C)，108.6，121.9，124.4(d，J= 5.5 Hz，1C)，126.1，126.5，127.4，127.5，127.7，128.1，128.4，128.7，129.2，131.4(d，J=2.9 Hz，1C)，135.8，137.5(d，J=2.6 Hz，1C)，169.5(d，J=2.6 Hz，1C)，173.7(d，J=5.8 Hz，1C)。

4 c:收率91%，dr＞99∶1;1H NMR δ:0.97 (t，J=6.9 Hz，3H)，1.41(t，J=6.9 Hz，3H)，2.57(s，3H)，3.27～3.41(m，1H)，3.66(s，3H)，3.70～3.84(m，1H)，4.30～4.50(m，2H)，4.70(d，J=15.6 Hz，1H)，5.21(d，J= 15.6 Hz，1H)，6.22(d，J=7.5 Hz，1H)，6.35～6.55(m，3H)，6.75～6.79(m，2H)，6.89～6.91(m，1H)，7.26～7.29(m，1H)，7.33～7.38(m，3H)，7.50～7.52(m，2H);13C NMR δ:14.7，16.2(d，J=5.4 Hz，1C)，16.4(d，J=6.1 Hz，1C)，44.5，55.0，63.9(d，J=4.9 Hz，1C)，64.0(d，J=5.4 Hz，1C)，81.9，94.0(d，J=161.6 Hz，1C)，108.6，112.9 (d，J=9.8 Hz，1C)，122.0，125.8，125.9，126.2，127.3，127.5，127.7，127.9，128.7，129.2，135.8，142.2，159.0(d，J=2.3 Hz，1C)，169.4(d，J=3.4 Hz，1C)，173.8(d，J= 5.8 Hz，1C)。

4 d:收率87%，dr=59∶41;1H NMR δ: 1.00(t，J=6.9 Hz，3H)，1.40(t，J=6.9 Hz，3H)，2.57(s，3H)，3.60～3.77(m，1H)，3.80～4.00(m，1H)，4.32～4.46(m，2H)，4.77(d，J=15.6 Hz，1H)，5.00(d，J=15.6 Hz，1H)，6.24(d，J=7.5 Hz，1H)，6.76～6.79 (m，2H)，7.04～7.07(m，3H)，7.10～7.33 (m，5H)，7.33～7.48(m，1H)，8.06(d，J= 7.5 Hz，1H);13C NMR δ:14.6，15.9(d，J=5.3 Hz，1C)，16.3(d，J=6.5 Hz，1C)，44.3，64.1 (d，J=7.2 Hz，1C)，64.8(d，J=8.0 Hz，1C)，83.3，94.1(d，J=161.2 Hz，1C)，109.2，122.7，125.8(d，J=2.6 Hz，1C)，126.4，127.0，127.5，127.8，128.0，128.4，128.8，129.9，130.7，132.5(d，J=1.6 Hz，1C)，135.2，143.9，170.6，172.8。

4 e:收率86%，dr=50∶50;1H NMR δ:1.00 (t，J=6.9 Hz，3H)，1.41(t，J=6.9 Hz，3H)，2.58(s，3H)，3.60～3.78(m，1H)，3.85～3.93 (m，1H)，4.30～4.51(m，2H)，4.75(d，J= 15.6 Hz，1H)，5.29(d，J=15.6 Hz，1H)，6.53～6.60(m，1H)，6.76～6.80(m，3H)，7.04～7.13(m，2H)，7.21～7.29(m，4H)，7.35～7.52(m，2H)，8.04(d，J=7.5 Hz，1H);13C NMR δ:14.6，16.0(d，J=5.3 Hz，1C)，16.2(d，J=5.8 Hz，1C)，44.2，63.9(d，J= 7.6 Hz，1C)，64.8(d，J=8.0 Hz，1C)，83.3，93.8(d，J=161.3 Hz，1C)，109.2，120.0，122.7，125.1，126.3，126.8，127.5，127.8，128.2，128.5，128.9，129.5，130.3，134.1，135.2，136.2，143.9，170.3，172.8。

4 f:收率90%，dr=91∶9;1H NMR δ:1.04 (t，J=6.9 Hz，3H)，1.40(t，J=6.9 Hz，3H)，2.59(s，3H)，3.46～3.54(m，1H)，3.89～3.97 (m，1H)，4.29～4.68(m，2H)，4.66(d，J=15.6 Hz，1H)，5.22(d，J=15.6 Hz，1H)，6.40(d，J= 7.5 Hz，1H)，6.52～6.71(m，4H)，6.98～6.99 (m，1H)，7.09～7.10(m，1H)，7.26～7.27(m，1H)，7.34～7.38(m，2H)，7.52(d，J=7.2 Hz，2H);13C NMR δ:14.9，16.2(d，J=5.6 Hz，1C)，16.4(d，J=6.0 Hz，1C)，44.6，64.0(d，J=6.2 Hz，1C)，64.4(d，J=5.6 Hz，1C)，82.6，92.7 (d，J=164.5 Hz，1C)，108.8，121.8，124.8(d，J=2.6 Hz，1C)，125.8，126.3(d，J=4.4 Hz，1C)，127.0(d，J=2.4 Hz，1C)，127.5，127.4，128.7，129.2，135.7，137.5，142.4，169.6，173.5 (d，J=5.4 Hz，1C)。

4 g:收率89%，dr＞99∶1;1H NMR δ:0.92 (t，J=6.9 Hz，3H)，1.36(t，J=6.9 Hz，3H)，2.62(s，3H)，3.42～3.55(m，1H)，3.62～3.74 (m，1H)，4.11(d，J=15.6 Hz，1H)，4.22～4.32 (m，2H)，4.72(d，J=15.6 Hz，1H)，6.72(d，J=7.2 Hz，1H)，6.71～6.87(m，3H)，6.94～6.96(m，3H)，7.14～7.20(m，1H)，7.26～7.46 (m，4H)，7.48～7.90(m，2H)，8.16～8.18(m，2H);13C NMR δ:14.8，15.9(d，J=5.6 Hz，1C)，16.4(d，J=5.8 Hz，1C)，44.4，63.8(d，J=7.6 Hz，1C)，64.3(d，J=8.1 Hz，1C)，81.3，94.1 (d，J=161.0 Hz，1C)，109.1，122.6，122.7，123.6(d，J=4.4 Hz，1C)，124.5，125.3(d，J= 5.8 Hz，1C)，126.1，126.4，127.2(d，J=5.8 Hz，1C)，127.4，127.7(d，J=8.3 Hz，1C)，128.0，128.4，128.7，129.3，130.3(d，J=7.8 Hz，1C)，131.0，132.7，132.9，135.0(d，J=9.1 Hz，1C)，144.1，144.3，170.7，172.9。

4 h:收率92%，dr＞99∶1;1H NMR δ:0.98 (t，J=6.9 Hz，3H)，1.42(t，J=6.9 Hz，3H)，2.57(s，3H)，3.34～3.47(m，1H)，3.72～3.85 (m，1H)，4.32～4.56(m，2H)，4.70(d，J=15.6 Hz，1H)，5.22(d，J=15.6 Hz，1H)，6.21～6.24 (m，1H)，6.49～6.56(m，3H)，6.90～6.96(m，3H)，7.26～7.30(m，1H)，7.34～7.39(m，2H)，7.50～7.52(m，3H);13C NMR δ:14.8，16.1(d，J=5.5 Hz，1C)，16.4(d，J=6.2 Hz，1C)，44.5，64.0(d，J=7.4 Hz，1C)，64.3(d，J=7.8 Hz，1C)，81.8，93.9(d，J=161.2 Hz，1C)，108.8，114.6(d，J=19.6 Hz，1C)，122.1，126.0，126.5，127.2(d，J=10.2 Hz，1C)，127.6，127.7，128.4 (d，J=8.1 Hz，1C)，128.8，129.4，130.6，135.7，142.1，160.5(d，J=2.7 Hz，1C)，163.8 (d，J=2.7 Hz，1C)，169.5，173.6(d，J=5.8 Hz，1C)。

2 结果与讨论

2.1 合成

在4的合成中，2中的Ar无论是吸电子取代基(2d，2e和2h)还是给电子取代基(2b和2c)，对反应活性基本无影响，均可高收率合成4;当Ar 的2-位为吸电子取代基(2d和2e)时，反应的非对应选择性(dr)大大降低;对于杂芳环和大位阻的萘环(2g)，该反应体系也有很好的适应性，只是对于芳杂环，dr有所降低(2f)，而Ar为萘环时收率89%，dr＞99∶1。

2.2 反应机理

推测合成4的机理如Scheme 2所示。

3 结论

以10 mol%三乙烯二胺为催化剂，通过aldol/环化反应，高收率的合成了一系列螺［氧化吲哚-3，4'-噁唑啉］-5'-磷酸酯类化合物，非对应选择性＞99∶1。该方法为合成含磷螺环氧化吲哚类化合物提供了很好的途径。

［1］Lin H，Danishefsky S J.Gelsemine.A thought-provoking target for total synthesis［J］.Angew Chem，Int Ed，2003，42(1):36-51.

［2］Marti C，Carreira E M.Construction of spiro［pyrrolidine-3，3-oxindoles］-recent applications to the synthesis of oxindole alkaloids［J］.Eur J Org Chem，2003，2003(12):2209-2219.

［3］Suchý M，Kutschy P，Monde K，et al．Synthesis，absolute configuration，and enantiomeric enrichment of a cruciferous oxindole phytoalexin，(S)-(-)-spirobrassinin，and its oxazoline analog［J］.J Org Chem，2001，66:3940-3947.

［4］Giribone D，Fontana E.Synthesis of estromustine，estramustine and estramustine phosphate labelled with deuterium［J］.J Labelled Compd Radiopharm，2004，47:161-165.

［5］Chen W B，Wu Z J，Hu J，et al．Organocatalytic direct asymmetric aldol reactions of 3-isothiocyanato oxindoles to ketones:Stereocontrolled synthesis of spirooxindoles bearing highly congested contiguous tetrasubstituted stereocenters［J］.Org Lett，2011，13(9): 2472-2475.

［6］Han Y Y，Chen W B，Han W Y，et al．Highly efficient and stereoselective construction of dispiro［oxazolidine-2-thione］bisoxindoles and dispiro［imidazolidine-2-thione］bisoxindoles［J］.Org Lett，2012，14 (2):490-493.

［7］Liu X L，Han W Y，Zhang X M，et al．Highly efficient and stereocontrolled construction of 3，3'-pyrrolidonyl spirooxindoles via organocatalytic domino michael/cyclization reaction［J］.Org Lett，2013，15(6):1246-1249.

Synthesis of Novel Spiro［indoline-3，4'-oxazoline］-5'-ylphosphonates

CHEN Yong-zheng1，ZHAO Jian-qiang2，3，BAI Mei1，2，3，YUAN Wei-cheng2

(1.School of Pharmacy，Zunyi Medical University，Zunyi 563000，China; 2.Chengdu Institute of Organic Chemistry，Chinese Academy of Sciences，Chengdu 610041，China; 3.University of Chinese Academy of Science，Beijing 100049，China)

A series of novel spiro［indoline-3，4'-oxazoline］-5'-ylphosphonates were synthesized with yield of 86%～92%and excellent diastereoselectivities(dr＞99∶1)by aldol/cyclization reaction of 3-isothiocyanato oxindole and α-carboxyl phosphates using triethylenediamine as the catalyst.The structures were characterized by1H NMR and13C NMR.

3-isothiocyanatooxindole;α-carboxyl phosphates;aldol/cyclization;synthesis

O626;O621.3

A

1005-1511(2014)03-0346-04

2014-01-15;

2014-04-03

国家自然科学基金资助项目(21372217);贵州省科学技术基金资助项目［黔科合J字LKZ(2013)27号］;遵义医学院博士启动基金资助项目(F-563)

陈永正(1982-)，男，汉族，贵州遵义人，博士，副教授，主要从事不对称合成的研究。E-mail:yzchen@zmc.edu.cn

袁伟成，研究员，博士生导师，E-mail:yuanwc@cioc.ac.cn