新型藤黄酸衍生物的合成*

王洋，张雪，马力艳，肖景超，刘举，刘洋，周云鹏，韩爽

(1.辽宁大学药学院，辽宁 沈阳 110036;2.辽宁省肿瘤医院，辽宁 沈阳 110042)

新型藤黄酸衍生物的合成*

王洋1，张雪1，马力艳1，肖景超1，刘举1，刘洋1，周云鹏1，韩爽2

(1.辽宁大学药学院，辽宁 沈阳 110036;2.辽宁省肿瘤医院，辽宁 沈阳 110042)

以藤黄酸为原料，经酯化得藤黄酸甲酯(2);通过对2的6-位酚羟基进行结构修饰，合成了5个新型的藤黄酸衍生物，其结构经1H NMR和IR表征。

藤黄酸;衍生物;合成

藤黄酸(1)具有较高的抗癌活性和良好的细胞选择性［1-6］，但其水溶性和稳定性较差，限制其应用。因此，对1进行化学结构修饰，提高其水溶性具有重要意义。

本课题组长期从事藤黄酸衍生物的合成与应用研究［7-8］。本文在此基础上，以1为原料，经酯化得藤黄酸甲酯(2);通过对2的6-位酚羟基进行结构修饰，合成了5个新型的藤黄酸衍生物(3～7，Scheme 1)，其结构经1H NMR和IR表征。

通过结构修饰，引入了含杂原子的脂肪链，含杂原子的环状结构以及糖链，改变化合物的体积，极性以及氢键等因素来研究构效关系，以期获得高活性的藤黄酸类抗癌新药。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-24型显微熔点仪(温度未校正); AVANCE-600型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Spcetrum One型红外光谱仪(KBr压片)。

1，实验室提纯，纯度＞98%(HPLC);硅胶，160目～200目，青岛海洋化工厂;1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，工业品，上海达瑞精细化学品有限公司;其余所用试剂均为分析纯，使用前经干燥和无水处理。

1.2 合成

(1)藤黄酸甲酯(2)的合成

氮气保护，在反应瓶中依次加入1 100.0 g (0.16 mol)，EDCI 61.0 g(0.32 mol)，DMAP 19.4 g(0.16 mmol)，THF 500 mL，甲醇102.0 g (3.19 mol)和DMF 70 mL，搅拌下于室温反应13 h。减压蒸干反应液，加入乙酸乙酯350 mL，用水(3×350 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，于42℃减压浓缩后，经硅胶柱层析［洗脱剂:V(乙酸乙酯)∶V (石油醚)=1∶20］纯化，乙醇重结晶得黄色晶体2 30.0 g，产率89.0%;IRν:3 448，2 972，2 926，2 858，1 737，1 715，1 690，1 594，1 436 cm-1。

(2)6-［3-乙酰胺基-4-(β-D-阿洛吡喃糖基)苯甲酰基］藤黄酸甲酯(3)的合成

在干燥的反应瓶中依次加入4-(D-四乙酰吡喃阿洛糖氧基)苯甲酸氨基乙酰化物4.00 g，二氯甲烷20 mL和二氯亚砜0.81 mL，氮气保护下搅拌使其溶解;滴加吡啶0.61 mL的二氯甲烷(5 mL)溶液，滴毕，于室温反应0.5 h。减压旋出二氯亚砜与二氯甲烷，加20 mL二氯甲烷稀释得溶液A。

在干燥的反应瓶中依次加入2 3.00 g(4.67 mmol)，DMAP 0.57 g(4.67 mmol)，二氯甲烷20 mL及三乙胺1.3 mL，搅拌使其溶解;于10 min内滴加溶液A 20 mL，滴毕，于室温反应30 min。蒸出二氯甲烷，残余物用乙酸乙酯(50 mL)和水(50 mL)溶解。分液，水层用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取，合并有机层和萃取液，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析［洗脱剂:V(乙酸乙酯)∶V (正己烷)=1∶2］纯化得淡黄色固体B 3.3 g，产率61.11%。

在干燥的反应瓶中依次加入B 2.31 g(2 mmol)，二丁基氧化锡0.50 g(2 mmol)和无水甲醇30 mL，搅拌使其溶解;氮气保护下于70℃(回流)反应8 h。反应液经硅胶柱层析［洗脱剂:V (二氯甲烷)∶V(甲醇)=20∶1］纯化得淡黄色固体3 1.08 g，产率54.82%;1H NMRδ:8.68(s，1H)，8.42(d，J=8.4 Hz，1H)，7.48(d，J=9.0Hz，1H)，7.36(d，J=7.2 Hz，1H)，6.41(d，J=10.2 Hz，1H)，5.92(t，J=7.8 Hz，1H)，5.61(d，J=10.2 Hz，1H)，5.42(d，J=7.2 Hz，1H)，5.11(s，1H)，5.04(s，1H)，4.36(s，1H)，4.00～3.78(m，5H)，3.50(s，3H)，3.42 (d，J=6.6 Hz，2H)，3.29(s，1H)，2.99(d，J=8.4 Hz，2H)，2.53(d，J=9.0 Hz，1H)，2.27(q，J=9.0 Hz，2H)，1.83～1.80(m，2H)，1.77(s，3H)，1.72(s，3H)，1.70(s，3H)，1.67 (s，3H)，1.66(s，3H)，1.64(s，2H)，1.60(s，3H)，1.56(s，3H)，1.48(s，3H)，1.28(s，3H);IRν:3 419，2 925，2 855，1 740，1 660，1 605，1 539，1 463，1 431，1 384，1 322，1 228，1 262，1 188，1 138，1 109，1 065，1 046，907，885，805，756 cm-1。

(3)6-(2，3-环氧丙基)藤黄酸甲酯(4)的合成

在干燥的反应瓶中依次加入2 5.00 g(7.79 mmol)，碘化钾3.88 g(23.37 mmol)，无水碳酸钾5.37 g(38.91mmol)和无水乙腈50mL，搅拌使其溶解;于室温滴加环氧氯丙烷1.93 g(23.39 mmol)，滴毕，回流反应2 d。抽滤，滤液低压旋出乙腈后经硅胶柱层析［洗脱剂:V(乙酸乙酯)∶V (正己烷)=1∶4］纯化得淡黄色固体4 2.8 g，产率51.55%;1H NMRδ:7.42(d，J=7.2 Hz，1H)，6.76(d，J=10.2 Hz，1H)，5.95(t，J=7.2 Hz，1H)，5.54(d，J=10.2 Hz，1H)，5.05(s，2H，32-H)，4.22(dd，J=3.0 Hz，1H)，3.83～3.80(m，1H)，3.72(t，J=3.0 Hz，3H)，3.46～3.42(m，1H)，3.41(s，3H)，3.24(d，J=10.2 Hz，1H)，2.96(d，J=6.0 Hz，2H)，2.89～2.87 (m，1H)，2.72(q，J=2.4 Hz，1H)，2.50(d，J= 9.0 Hz，1H)，2.29(dd，J=4.2，1H)，2.04～2.01 (m，2H)，1.75(s，3H)，1.69(s，3H)，1.64(s，3H)，1.54(s，3H)，1.43(s，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，6H);IRν:2 971，2 926，1 736，1 710，1 662，1 606，1 589，1 457，1 427，1 224，1 178，1 136 cm-1。

(4)5的合成

氮气保护，在干燥的反应瓶中依次加入2 5.00 g(7.79 mmol)，碘化钾1.29 g(7.79 mmol)，无水碳酸钾2.15 g(15.58 mmol)和DMF 50mL，搅拌下缓慢滴加1，3-二溴丙烷1.57 g(7.79 mmol)，滴毕，于30℃反应4 h。滴加吗啉0.76 g(17.14 mmol)，滴毕，反应1 h。过滤，残余物用乙酸乙酯(50 mL)和水(50 mL)溶解。分液，水层用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有机层和萃取液，用无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析［洗脱剂:V(乙酸乙酯)∶V(正己烷)=1∶2］纯化得淡黄色固体5 3.41 g，产率51.1%;1H NMRδ:6.69(s，1H)，6.66(t，J=6.0 Hz，1H)，5.54(d，J=10.2 Hz，1H)，5.11(t，J= 6.6 Hz，1H)，5.06(s，1H)，4.09(d，J=6.6 Hz，1H)，3.81(t，J=8.4 Hz，1H)，3.72～3.70(m，3H)，3.68(s，3H)，3.64(t，J=9.0 Hz，2H)，3.56(t，2H)，3.39(t，J=9.6 Hz，2H)，3.36(d，J=8.4 Hz，2H)，3.26(dd，J=6.0 Hz，1H)，3.08 (s，1H)，2.74(t，J=5.2 Hz，1H)，2.59～2.55 (m，6H)，2.49(d，J=8.4，1H)，2.43(s，3H)，2.08(t，J=10.2 Hz，4H)，1.96(s，3H)，1.94～1.91(m，1H)，1.79～1.78(m，1H)，1.76(s，3H)，1.68(s，3H)，1.67(s，3H)，1.65(s，1H)，1.58(s，3H)，1.56(s，3H)，1.43(s，3H)，1.35 (s，3H)，1.14(s，3H);IRν:3 436，2 969，2 925，2 856，1 739，1 714，1 628，1 585，1 454，1 398，1 383，1 219，1 176，1 122 cm-1。

(5)6-(2-N-甲基哌嗪-乙基)-藤黄酸甲酯(6)的合成

向干燥的反应瓶中依次加入2 321 mg(0.5 mmol)，碳酸钾138 mg(1 mmol)，碘化钠78.75 mg (0.52mmol)及DMF 10mL，密闭反应体系，搅拌下缓慢滴加1，2-二溴乙烷98 mg(0.52 mmol)的DMF (5 mL)溶液，滴毕，于30℃反应3 h。反应液倒入50 mL水中，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，滤液于40℃减压浓缩得黄色粗品，经硅胶柱层析［洗脱剂:V(乙酸乙酯)∶V(正己烷)=1∶15］纯化得淡黄色固体Ⅰ262mg，产率68.77%。

向干燥的反应瓶中依次加入Ⅰ224 mg(0.3 mmol)，碳酸钾82.8 mg(0.6 mmol)及DMF 10 mL，搅拌下缓慢滴加N-甲基哌嗪33 mg(0.33 mmol)的DMF(5 mL)溶液，滴毕，于室温反应18 h。倒入50 mL水中，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，滤液于40℃减压浓缩得黄色粗品，经硅胶柱层析［洗脱剂:V (乙酸乙酯)∶V(正己烷)=1∶3］纯化得淡黄色固体6 160 mg，产率61.54%;1H NMRδ:7.56 (d，J=6.9 Hz，1H)，6.55(d，J=10.2 Hz，1H)，5.94(t，J=7.3 Hz，1H)，5.75(d，J=10.2 Hz，1H)，5.05(m，2H)，3.67(t，J=7.4 Hz，2H)，3.43(s，3H)，3.32(m，1H)，3.15(m，1H)，2.94 (m，2H)，2.72～2.51(br，3H)，2.36(br，7H)，2.31(m，1H)，2.01(m，2H)，1.73(br，5H)，1.69(s，3H)，1.68(s，3H)，1.66(s，3H)，1.65 (s，3H)，1.55(s，3H)，1.46(s，3H)，1.41(m，1H)，1.28(s，3H);IRν:3 438，2 980，2 940，2 846，2 798，2 704，1 731，1 676，1 593，1 453，1 429，1 383，1 314，1 294，1 234，1 102，1 007，959，838，799 cm-1。

(6)6-［(2-N-乙醇胺基)-乙基］-藤黄酸甲酯(7)的合成

用乙醇胺替代N-甲基哌嗪，用1.2(5)方法合成淡黄色固体7 160 mg，产率65.31%;1H NMRδ:7.46(d，J=6.9 Hz，1H)，6.54(d，J=10.2 Hz，1H)，5.95(t，J=7.4 Hz，1H)，5.74(d，J=10.2 Hz，1H)，5.12～4.89(m，4H)，3.60～3.22(m，5H)，3.43(s，3H)，3.32 (m，1H)，3.17(m，1H)，2.94(m，2H)，2.72～2.51(br，3H)，2.36(br，7H)，2.30(m，1H)，2.01(m，2H)，1.77(br，5H)，1.69～1.67(m，9H)，1.65(s，3H)，1.55(s，3H)，1.46(s，3H)，1.44(m，1H)，1.12(s，3H);IRν:3 410，2 957，2 924，2 854，1 738，1 716，1 663，1 606，1 515，1 463，1 384，1 322，1 258，1 110，1 043，849，690，606 cm-1。

2 结果与讨论

本文以1为原料，经酯化得2;通过对2的6-位酚羟基进行结构修饰，合成了5个新型的藤黄酸衍生物。实验结果表明，1酯化为2后，稳定性有较大改善;对2的6-酚羟基分别引入含杂原子的脂肪链，含杂原子的环状结构以及糖链等水溶性较大的基团结构，水溶性有较大改善。此外，5通过在10-位上1，4加成引入一个杂环，同样起到了增加水溶性的效果。

［1］丘嵛兴.“736-1”对小鼠网状细胞肉瘤的作用［J］.江西医药，1984，(1):1-9.

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Synthesis of Novel Gambogic Acid Derivatives

WANG Yang1，ZHANG Xue1，MA Li-yan1，XIAO Jing-chao1，LIU Ju1，LIU Yang1，ZHOU Yun-peng1，HAN Shuang2

(1.College of Pharmacy，Liaoning University，Shenyang 110036，China; 2.Liaoning Cancer Hospital＆Institute，Shenyang 110042，China)

In order to improvewater solubility and stability，6-hydroxyl of gambogic acidmethyl ester wasmodified by etherification or esterification to obtain five novel gambogic acid derivatives.The structureswere characterized by1H NMR and IR.

gambogic acid;derivative;synthesis

O623.626;O623.624

A

1005-1511(2014)02-0222-04

2013-01-20;

2014-01-26

国家重大新药创制科技重大专项(2009ZX09103-030)

王洋(1980-)，男，汉族，江苏泗阳人，硕士研究生，主要从事有机小分子的合成研究。

周云鹏，硕士，实验师，E-mail:13940355775@163.com;韩爽，统计师，E-mail:51plan@sohu.com