炔基取代的新型β-内酰胺化合物的合成*

范甜甜，董理进，王超，孙健

(1.中国科学院成都生物研究所天然产物研究中心，四川 成都 610041;2.中国科学院大学，北京 100049)

炔基取代的新型β-内酰胺化合物的合成*

范甜甜1，2，董理进1，2，王超1，孙健1

(1.中国科学院成都生物研究所天然产物研究中心，四川 成都 610041;2.中国科学院大学，北京 100049)

首次报道了以芳香炔醛为起始原料，通过二聚反应、氧化反应、Michael加成及内酰化缩合反应合成了一系列芳炔基取代的新型四元β-内酰胺类化合物，收率57.6%～72.5%，其结构经1H NMR，13C NMR和X-射线单晶衍射表征。

芳香炔醛;二聚反应;β-内酰胺;合成

四元β-内酰胺类化合物具有广泛的生物活性，如抗病毒［1］、抗菌［2］、抗疟疾［3］、调血脂［4-5］，并广泛应用于荧光探针［6］和生物传感器［7］等领域，倍受医学和制药领域等科研工作者的关注。

调研发现，具有不同取代模式的β-内酰胺化合物具有不同的活性［8-9］。例如青霉素与头孢类抗菌药物［10］，分别具有四元β-内酰胺并五元环、六元环的结构，而抗糖尿病药物Zetia则是C3上含有对氟苯基和C4上含有对羟苯基取代的四元β-内酰胺环［11-12］。因此，合成具有新型取代模式的β-内酰胺类化合物对于发现β-内酰胺类创新药物具有重要意义。

最近，本课题组首次发现芳香炔醛在脯氨醇催化下发生二聚反应［13］。以此为基础，本文设计了一条将此二聚反应与氧化、Michael加成及内酰化相结合，制备含炔基取代的新型β-内酰胺类化合物。芳香炔醛(1a，1i～1m)在α，α-二苯基脯氨醇的催化下经二聚反应得5-苯基-2-苄氧羰基戊-2-烯-4-炔醛衍生物(2a，2i～2m);2经氧化反应制得5-苯基-2-苄氧羰基戊-2-烯-4-炔酸衍生物(3a～3f);3与芳胺(4a～4h，4n)经内酰化缩合反应合成了14个新型的四元β-内酰胺类化合物(5a～5n，Scheme 1)，收率57.6%～72.5%，其结构经1H NMR和13C NMR表征。其中5b的结构经X-射线单晶衍射表征。

首次报道了通过芳香炔醛制备含有炔基取代的一系列新型β-内酰胺化合物，为进一步活性筛选及创新药物发现奠定了基础。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Avance Brucker-600 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Bruker Smart Apex型X-射线单晶衍射仪。

HSGF254型薄层板;硅胶200目～300目，青岛海洋化工厂;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)2a，2i～2m的合成(以2a为例)

在圆底烧瓶中加入1a 520 mg(4.0 mmol)和THF 30 mL，搅拌下依次加入催化剂α，α-二苯基脯氨醇202 mg(0.8 mmol)，三氟乙酸0.8 mL(0.8 mmol)，1.0 mmol·mL-1的THF溶液，于室温反应48 h。减压浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂: A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=15∶1］纯化得淡黄色固体2a，产率72%。

用类似方法合成淡黄色固体2i～2m，产率63.2%～78.3%。

(2)3a～3f的合成(以3a为例)

在圆底烧瓶中加入2a 260 mg(1.0 mmol)和叔丁醇10 mL，搅拌使其溶解;依次加入2-甲基-2-丁烯1 mL(10.0 mmol)，亚氯酸钠181 mg(2.0 mmol)的磷酸二氢钠溶液(pH 3.5)5 mL，于室温反应12 h。减压蒸除叔丁醇，用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(2×30 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶1)纯化得淡黄色固体3a，产率82%。

用类似方法合成淡黄色固体3b～3f，产率82.2%～91.3%。

(3)5a～5n的合成(以5a为例)

在圆底烧瓶中加入3a 110mg(0.4mmol)，苯胺(4a)36.5μL(0.4 mmol)和二氯甲烷10 mL，搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺132μL(0.8 mmol)，冰水浴冷却下加入缩合剂HATU［2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯］152 mg(0.4 mmol)，于室温反应24 h。加水5 mL洗涤，减压浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A= 30∶1)纯化得白色固体芳基β-内酰胺(5a)，产率65%(以3计，下同)

用类似方法合成白色或浅黄色固体5b～5n。

5a:白色固体，产率65.7%(总产率35.9%，以1计，下同);1H NMR(600 MHz，下同)δ: 8.19(d，J=7.6 Hz，2H)，7.65(t，J=7.4 Hz，1H)，7.59～7.54(m，4H)，7.43(d，J=7.1 Hz，2H)，7.39(t，J=7.9 Hz，2H)，7.33～7.30(m，3H)，7.16(t，J=7.5 Hz，1H)，5.57(d，J=2.5 Hz，1H)，5.22(d，J=2.6 Hz，1H);13C NMR (150 MHz，下同)δ:189.7，158.8，137.1，135.5，134.2，131.8，129.2，129.1，128.8，128.4，124.6，121.5，117.0，87.3，83.68，66.7，43.1。

5b:白色固体，产率72.5%，总产率34.2%;1H NMRδ:8.18(d，J=7.4 Hz，2H)，7.63(t，J=7.4 Hz，1H)，7.54(t，J=7.7 Hz，2H)，7.46 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.45～7.40(m，2H)，7.36～7.27(m，3H)，7.17(d，J=8.2 Hz，2H)，5.54(d，J=2.5 Hz，1H)，5.19(d，J=2.6 Hz，1H)，2.32(s，3H);13C NMRδ:189.9，158.6，135.6，134.7，134.3，134.2，131.9，129.7，129.5，129.1，128.9，128.4，121.7，116.9，87.2，83.8，66.8，43.1，20.9;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C25H19NO2Na{［M+Na］+}388.130 8，found 388.131 0。

5c:白色固体，产率69.4%，总产率31.1%;1H NMRδ:8.19(d，J=7.3 Hz，2H)，7.64(t，J=7.4 Hz，1H)，7.57～7.51(m，4H)，7.44～7.42(m，2H)，7.36～7.29(m，3H)，6.92(d，J=9.0 Hz，2H)，5.53(d，J=2.5 Hz，1H)，5.19(d，J=2.5 Hz，1H)，3.80(s，3H);13C NMRδ:189.9，158.4，156.7，135.6，134.2，131.9，130.6，129.5，129.1，128.9，128.4，121.6，118.5，114.5，87.2，83.8，66.8，55.5，43.3。

5d:淡黄色固体，产率61.9%，总产率33.5%;1H NMRδ:8.18(d，J=7.4 Hz，2H)，7.65(t，J= 7.3Hz，1H)，7.55(t，J=7.7 Hz，2H)，7.49～7.48 (m，1H)，7.46～7.43(m，2H)，7.36～7.32 (m，3H)，7.26(s，1H)，7.17(t，J=9.0 Hz，1H)，5.55(d，J=2.5 Hz，1H)，5.24(d，J=2.5 Hz，1H);13C NMRδ:189.3，158.8，151.3(d，J=13.5 Hz)，149.60(d，J=13.5 Hz)，148.16 (d，J=12.8 Hz)，146.53(d，J=12.7 Hz)，135.3，134.4，131.9，129.4(d，J=16.8 Hz)，128.9，128.5，121.3，117.8(d，J=18.3 Hz)，112.6，106.9，106.9，87.9，82.9，67.0，43.7。

5e:白色固体，产率68.3%，总产率29.8%;1H NMRδ:8.20～8.17(m，2H)，7.67～7.51 (m，6H)，7.45～7.42(m，2H)，7.36～7.32 (m，4H)，5.56(d，J=2.5 Hz，1H)，5.23(d，J=2.5 Hz，1H);13C NMRδ:189.5，158.8，135.6，135.4，134.3，131.9，129.4，129.3，128.9，128.5，121.5，118.2，87.7，83.3，77.3，77.1，76.9，66.9，43.4。

5f:淡黄色固体，产率60.5%，总产率27.3%;1H NMRδ:8.19(d，J=7.4 Hz，2H)，7.66(q，J= 8.6 Hz，5H)，7.57(t，J=7.8 Hz，2H)，7.45～ 7.42(m，2H)，7.37(t，J=7.3 Hz，1H)，7.33 (t，J=7.3 Hz，2H)，5.61(d，J=2.6 Hz，1H)，5.26(d，J=2.6 Hz，1H);13C NMRδ:189.2，159.2，139.7，135.3，134.4，131.9，129.5，129.3，128.9，128.5，126.6，126.4，121.3，116.9，87.9，82.9，67.0，43.5。

5g:淡黄色固体，产率70.8%，总产率32.7%;1H NMRδ:8.29(d，J=9.1 Hz，2H)，8.18(d，J= 7.4 Hz，2H)，7.70～7.67(m，3H)，7.58(t，J= 7.8 Hz，2H)，7.43(d，J=7.1 Hz，2H)，7.38 (t，J=7.3 Hz，1H)，7.34(d，J=7.6 Hz，2H)，5.65(d，J=2.7 Hz，1H)，5.30(d，J=2.7 Hz，1H);13C NMRδ:188.8，159.3，143.9，141.9，138.1，135.1，134.6，131.9，129.5，129.0，128.5，125.4，121.0，116.9，87.2，82.4，67.2，43.9。

5h:白色固体，产率64.9%，总产率31.9%;1H NMRδ:8.17(d，J=7.9 Hz，2H)，7.67(q，J=8.6 Hz，5H)，7.57(t，J=7.6 Hz，2H)，7.43 (d，J=7.5 Hz，2H)，7.37(d，J=7.2 Hz，1H)，7.33(t，J=7.4 Hz，2H)，5.61(d，J=2.4 Hz，1H)，5.27(d，J=2.5 Hz，1H);13C NMRδ: 188.9，159.3，146.6，140.3，135.2，134.5，133.5，131.9，129.5，128.9，128.5，121.1，118.6，127.3，107.8，88.3，82.6，67.1，43.6。

5i:白色固体，产率57.6%，总产率30.6%;1H NMRδ:7.80(d，J=7.7 Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.58(d，J=7.7 Hz，2H)，7.47(t，J=7.9 Hz，1H)，7.39(t，J=8.0 Hz，2H)，7.23～7.19 (m，2H)，7.16(s，1H)，7.03(d，J=7.6 Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.91(d，J=8.2 Hz，2.0 Hz，1H)，5.55(d，J=2.6 Hz，1H)，5.19(d，J=2.6 Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.78(s，3H);13C NMRδ:189.6，159.9，159.4，158.8，137.1，136.8，129.9，129.5，129.2，124.7，124.4，122.5，122.3，121.1，117.0，116.8，115.7，113.1，87.3，83.5，66.9，55.5，55.3，43.2。

5j:白色固体，产率63.4%，总产率32.7%;1H NMRδ:8.13(d，J=8.3 Hz，2H)，7.59(d，J=7.7 Hz，2H)，7.42～7.36(m，6H)，7.19～7.13(m，3H)，5.56(d，J=2.5 Hz，1H)，5.20 (d，J=2.5 Hz，1H)，3.02～2.98(m，1H)，2.92～2.87(m，1H)，1.30(d，J=6.9 Hz，6H)，1.24(d，J=6.9 Hz，6H);13C NMRδ: 189.3，159.2，155.9，150.2，137.2，133.5，131.9，129.8，129.2，127.0，126.6，124.5，118.9，117.0，87.6，83.2，66.7，43.3，34.4，34.1，23.8，23.7，23.6。

5k:白色固体，产率66.1%，总产率29.5%;1H NMRδ:8.13(d，J=8.5 Hz，2H)，7.58(t，J=8.2 Hz，4H)，7.39～7.33(m，6H)，7.14(t，J=7.5 Hz，1H)，5.56(d，J=2.5 Hz，1H)，5.20(d，J=2.5 Hz，1H)，1.37(s，9H)，1.30 (s，9H);13C NMRδ:189.3，159.1，158.1，152.5，137.2，132.9，131.6，129.5，129.2，125.9，125.4，124.5，118.6，117.0，87.5，83.2，66.7，43.3，35.3，34.8，31.1，31.1。

5l:白色固体，产率68.0%，总产率32.3%;1H NMRδ:8.13(d，J=8.5 Hz，2H)，7.55～7.51(m，4H)，7.39(t，J=7.9 Hz，2H)，7.35 (d，J=8.5 Hz，2H)，7.29(d，J=8.5 Hz，2H)，7.16(t，J=7.4 Hz，1H)，5.56(d，J=2.5 Hz，1H)，5.15(d，J=2.5 Hz，1H);13C NMRδ: 188.4，158.4，140.9，136.9，135.4，133.8，133.1，130.9，129.3，129.3，128.8，124.8，119.9，116.9，86.4，84.5，66.8，42.9。

5m:白色固体，产率60.7%，总产率32.6%;1H NMRδ:8.16(d，J=8.8 Hz，2H)，7.47(d，J=8.3 Hz，2H)，7.37(d，J=8.7 Hz，2H)，7.17(d，J=8.2 Hz，2H)，7.01(d，J=8.8 Hz，2H)，6.83(d，J=8.7 Hz，2H)，5.53(d，J=2.4 Hz，1H)，5.14(d，J=2.4 Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.79(s，3H)，2.33(s，3H);13CNMRδ: 188.2，164.4，160.2，159.1，134.8，134.1，133.4，131.9，129.7，128.7，116.9，114.1，114.1，113.8，87.2，82.7，77.3，77.1，76.9，66.5，55.6，55.3，43.3，20.9。

5n:白色固体，产率59.9%，总产率29.6%;1H NMRδ:8.13(d，J=8.8 Hz，2H)，7.65(d，J=4.4 Hz，4H)，7.36(d，J=8.7 Hz，2H)，7.02(d，J=8.8 Hz，2H)，6.84(d，J=8.7 Hz，2H)，5.57(d，J=2.7 Hz，1H)，5.20(d，J=2.6 Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.81(s，3H);13C NMR δ:187.3，164.7，160.4，159.8，140.4，133.5，133.4，131.9，128.3，118.7，117.2，114.2，114.2，113.1，107.6，88.2，81.5，66.8，55.6，55.3，43.8。

2 结果与讨论

为了进一步确证产物的机构，本文对5b作了X-射线单晶衍射(图1)。从图(1)可知，其3-位和4-位的两个取代基为反式构型，通过与5b的核磁数据对比，5a和5c～5n均具有反式构型，说明本文的合成路线以生成3，4-反式为主的β-内酰胺产物。

另外，Scheme 1路线对芳香炔醛和芳香胺反应底物都有较好的兼容性。对具有不同取代基的芳香炔醛与胺，都能得到目标产物，且合成总收率均在30%以上。

图1 5b的分子结构图Figure 1 Molecular structure of5b

实验中我们曾以脂肪胺作为反应底物，但实验未成功，未能得到内酰胺产物。

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Synthesis of Alkynyl Substituted Novelβ-Lactam s

FAN Tian-tian1，2，DONG Li-jin1，2，WANG Chao1，SUN Jian1
(1.Natural Products Research Center，Chengdu Institute of Biology，Chinese Academy of Sciences，Chengdu 610041，China;2.University of Chinese Academy of Sciences，Beijing 100049，China)

A series of novel alkynyl substitutedβ-lactams in yield of 57.6%～72.5%were synthesized from aromatic alkynals by the reaction of self-condensation，oxidation，Michael addition and lactamization.The structureswere characterized by1H NMR，13C NMR and X-ray single crystal diffraction.

aromatic alkynal;self-condensation;β-lactam;synthesis

O625.43

A

1005-1511(2014)02-0214-04

2013-02-16;

2013-12-26

范甜甜(1987-)，女，汉族，湖北潜江人，硕士研究生，主要从事药物合成及化合物的生物活性研究。

王超，副研究员，博士，E-mail:wangchao@cib.ac.cn;孙健，研究员，博士生导师，E-mail:sunjian@cib.ac.cn