新型5-芳基-2-氯-3-取代吡啶衍生物的合成*

陈琴春，翁意意，李坚军

(浙江工业大学药学院绿色制药技术与装备教育部重点实验室，浙江 杭州 310014)

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新型5-芳基-2-氯-3-取代吡啶衍生物的合成*

陈琴春，翁意意，李坚军

(浙江工业大学药学院绿色制药技术与装备教育部重点实验室，浙江 杭州 310014)

Vinamidinium盐(1a～1e)与丙二腈(或氰基乙酸乙酯)在甲醇钠催化下经取代反应合成了4-芳基-2-氰基-5-二甲基氨基-2，4-戊二烯腈(2a～2e)［或4-芳基-2-乙氧基羰基-5-二甲基氨基-2，4-戊二烯腈(3a～3e)］;2或3在盐酸存在下经环合反应合成了10个新型的5-芳基-2-氯-3-取代吡啶衍生物，收率44%～88%，其结构经1H NMR，13CNMR和MS表征。

Vinamidinium盐;吡啶衍生物;合成

近年来，化学工作者们合成了一些新的具有生物活性的吡啶类衍生物，如法尼酰基转移酶抑制剂［1］、缩胆囊素受体兴奋剂［2］、酪氨酸激酶抑制剂［3］等。

Vinamidinium盐(1，5-二氮杂戊二烯盐)作为重要的三碳骨架构建体，已被广泛应用于各类杂环化合物的合成中。Chtiba Samar等［4］以吡唑酮类化合物为底物，在NaH的催化下与Vinamidinium盐反应合成了吡啶并吡唑酮化合物;Jean-Francois Marcoux等［5］以酮类化合物为底物，在t-BuOK催化下与Vinamidinium盐反应合成了N-氧化吡啶衍生物。

本文以Vinamidinium盐(1a～1e)为原料，在甲醇钠催化下分别与丙二腈和氰基乙酸乙酯经取代反应合成了4-芳基-2-氰基-5-二甲基氨基-2，4-戊二烯腈(2a～2e)和4-芳基-2-乙氧基羰基-5-二甲基氨基-2，4-戊二烯腈(3a～3e);2或3在盐酸存在下经环合反应合成了10个新型的5-芳基-2-氯-3-取代基吡啶衍生物(4a～4e或5a～5e) (Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR和MS表征。并对反应条件进行了优化。合成4a的较佳反应条件为:1a 2.4 mmol，n(1a)∶n(丙二腈)=1.2，1，4-二氧六环为溶剂，在MeONa催化下于60℃反应2 h，收率63%。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1A型数字熔点仪(温度未校正);Varian-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Trace DSQ FINNIGSN型质谱仪。

1a～1e按文献［6］方法制备;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)4a～4e的合成通法

在两口烧瓶中依次加入丙二腈132 mg(2.0 mmol)，甲醇钠216 mg(4.0 mmol)，1a～1e 2.4 mmol及1，4-二氧六环15 mL，氮气保护，搅拌下于60℃反应2 h得2a～2e。加入浓盐酸3 mL，于60℃反应2 h～3 h(TLC跟踪)。加水15 mL，用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用水(3×20 mL)洗至中性，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(石油醚)∶V (乙酸乙酯)=4∶1］纯化得4a～4e。

(2)5a～5e的合成通法

在反应瓶中依次加入氰基乙酸乙酯452 mg (4.0 mmol)，甲醇钠432 mg(8.0 mmol)，1a～1e 4.8 mmol及1，4-二氧六环30 mL，氮气保护，搅拌下于60℃反应2 h。加水30 mL，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用水(3×30 mL)洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶8)纯化得中间体3a～3e。

在两口烧瓶中依次加入3a～3e，浓盐酸5 mL及冰乙酸15 mL，搅拌下于25℃反应2 h～3 h (TLC跟踪)。加水15 mL，用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用水(3×20 mL)洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=4∶1)纯化得5a～5e。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

以合成4a为例，考察了原料配比、反应溶剂、反应温度和碱对反应收率的影响，获取最佳的反应条件。

(1)原料配比r［r=n(1a)∶n(丙二腈)］

1a 2.4 mmol，其余反应条件同1.2(1)，考察r对4a收率的影响，结果见表1。由表1可见，r=1.2时较r=1.0时收率明显提高;再增加1a用量，反应收率没太大变化。较佳的r=1.2。

(2)溶剂

r=1.2，其余反应条件同1.2(1)，考察溶剂对4a收率的影响，结果见表2。由表2可见，1，4-二氧六环作溶剂时收率较高(44%)，比其它溶剂普遍高出10%～30%。该反应的最佳溶剂为1，4-二氧六环。

表1 r对4a收率的影响*Table 1 Effect of r on yield of4a

表2 反应溶剂对4a收率的影响*Table 2 Effect of solvent on yield of 4a

(3)反应温度

1a 2.4 mmol，r=1.2，1，4-二氧六环为溶剂，其余反应条件同1.2(1)，考察反应温度对4a收率的影响，结果见表3。由表3可见，温度为60℃时，收率最高(82%);温度为50℃时，1a未反应完全;当温度提高至70℃以上时，收率不但没有提高，TLC跟踪发现还有副产物生成，说明当反应温度较高时反应选择性降低。最佳的反应温度为60℃。

表3 反应温度对4a收率的影响*Table 3 Effect of temperature on yield of 4a

表4 碱对4a收率的影响*Table 4 Effect of base on yield of4a

(4)碱

1a 2.4mmol)，r=1.2，1，4-二氧六环为溶剂，反应温度60℃，其余反应条件同1.2(1)，考察碱对反应的影响，结果见表6。表6结果表明，以t-BuOK，MeONa和NaH为碱时，收率差别不大。从安全性和经济性考虑，选择MeONa较为合适。

综上所述，合成4a的较佳反应条件为:1a 2.4 mmol，r=1.2，1，4-二氧六环为溶剂，在Me-ONa催化下于60℃反应2 h，收率82%。

在上述最佳反应条件下合成了4b～4e。但该条件在由3a～3e合成5a～5e的过程中，由于氰基乙酸乙酯上的酯基在有盐酸存在的情况下高温易水解，导致反应有副产物生成。为此，我们对由3a～3e合成5a～5e的反应条件重新进行了优化，发现以冰乙酸为溶剂，于25℃［7］反应2 h～3 h时反应效果较佳。

2.2 结果与表征

在最佳反应条件下合成了4a～4e和5a～5e，其实验结果见表5，表征数据见表6。

表5 4和5的实验结果Table 5 Experamental results of 4 and 5

2.3 构效关系

从表5的收率我们可以得出如下结论:当芳基上的取代基是吸电子基团(Cl)时，产物4d和5d的收率相对较高，说明吸电子基有利于反应的进行。从4的收率明显高于5的收率可以看出，氰基邻位的亚甲基上氢的活性大小对反应收率也有很大的影响。

2.4 反应机理

基于以上实验现象及结果，我们推测该反应的可能机理如Scheme 2。在甲醇钠的作用下，丙二腈或氰基乙酸乙酯失去一个活泼氢变成碳负离子钠盐进攻1的α-位碳得中间体6;6消去一分子二甲胺得中间体2或3。在盐酸的作用下，2或3发生加成环合反应得中间体9;9脱去一分子的二甲胺得4或5。

表6 4和5的表征数据Table 6 Characterization data of 4 and 5

［1］Yunsong T，Nan-Horng L，Le W，et al.Discovery of potent imidazole and cyanophenyl containing farnesyltransferasa inhibitors with improved oral bioavailability［J］.Bioorg Med Chem Lett，2003，13:1571-1574.

［2］Liping W，James A H，Susan JL，et al.Discovery of pyrimidine carboxamides as potent and selective CCK1 receptor agonosts［J］.Bioorg Med Chem Lett，2011，21:2911-2915.

［3］Isabelle P，Arnaud G，Francisco C，et al.Synthesis and pharmacological evaluation of thieno［2，3-b］pyridine derivatives as novel c-src inhibitors［J］.Bioorg Med Chem，2011，19:2517-2528.

［4］Chtiba S，Jemmezi F，Khiari J，et al.Convenient synthesis of pyrazolo［3，4-b］-pyridine-3-ones and pyrazolo［3，4-b］pyri-dine-5-carbaldehyde using vinamidinium salts［J］.Tetrahedron Lett，2011，52:6625-6630.

［5］Ian W D，Jean-Francois M，Edward G，et al.A practical synthesis of a COX-2 specific inhibitor［J］.JOrg Chem，2000，65:8415-8420.

［6］汪霞，高洁婷，翁意意.Vinamidinium盐的合成新工艺及其在固相反应中的应用［J］.浙江化工，2012，43(8):14-17.

［7］Robert C，Ronald T，JDonald A，etal.New synthetic routes to 3-，5-，and 6-aryl-2-chloropyridines［J］.JOrg Chem，1995，60:3750-3758.

Synthesis of Novel 5-Aryl-2-chloro-3-substitutedpyridine Derivatives

CHEN Qin-chun，WENG Yi-yi，LIJian-jun
(Key Laboratory for Green Pharmaceutical Technologies and Related Equipment of Ministry of Education，College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014，China)

4-Aryl-2-cyano-5-dimethylamino-2，4-pentadienenitrile(2a～2e) or 4-aryl-2-cyano-5-ethyloxylcarbonyl-2，4-pentadienenitrile(3a～3e)were obtained by substitution reaction of Vinamidinium salts(1a～1e)with malononitrile or ethyl cyanacetate using sodium methoxide as the catalyst.Ten new 5-aryl-2-chloro-3-substitutedpyridine compounds in yield of44%～88%were synthesized by cyclization reaction of 2a～2e or 3a～3e in hydrochloric acid.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and MS.

Vinamidinium salt;pyridine derivative;synthesis

O626.26

A

1005-1511(2014)02-0188-04

2013-01-26;

2013-12-22

收稿日期:浙江省科技创新团队项目(2012R10043-12)

陈琴春(1987-)，女，汉族，浙江台州人，硕士研究生，主要从事药物中间体的合成研究。

翁意意，助理研究员，E-mail:wengyoyo@163.com