地佐辛联合氟比洛芬酯术后多模式镇痛对胃癌根治术患者细胞免疫功能的影响

高燕凤，袁 伟，丁晓英，霍雄伟，景桂霞，吕 毅

(西安交通大学医学院：1.第一附属医院麻醉科，陕西西安 710061；2.第二附属医院麻醉科，陕西西安 710004；3.第一附属医院普通外科；4.第一附属医院肝胆外科，陕西西安 710061)

地佐辛联合氟比洛芬酯术后多模式镇痛对胃癌根治术患者细胞免疫功能的影响

高燕凤1，袁 伟1，丁晓英2，霍雄伟3，景桂霞1，吕 毅4

(西安交通大学医学院：1.第一附属医院麻醉科，陕西西安 710061；2.第二附属医院麻醉科，陕西西安 710004；3.第一附属医院普通外科；4.第一附属医院肝胆外科，陕西西安 710061)

目的观察地佐辛联合氟比洛芬酯术后多模式镇痛对胃癌根治术患者的镇痛效果及对免疫功能的影响。方法胃癌根治术患者40例，ASAⅠ或Ⅱ级，随机均分为地佐辛联合氟比洛芬酯组(DF组)和芬太尼组(F组)，两组患者均行全凭静脉复合麻醉。两组患者术毕清醒后行静脉自控镇痛(PCIA)，DF组镇痛泵配方为地佐辛30 mg加氟比洛芬酯150 mg，F组为芬太尼0.01 mg/(d·kg)，两组均加生理盐水配至100 m L。初始负荷剂量4 m L，背景剂量2 m L/h，单次PCA剂量0.5 m L，锁定时间15 min。术后记录VAS评分、Ramsay镇静评分和不良反应的发生情况。分别于麻醉诱导前、术毕、术后1、3、5 d抽血测定患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和自然杀伤细胞(NK细胞)水平。结果两组患者术后VAS评分、Ramsay镇静评分差异无统计学意义，DF组不良反应明显少于F组(P＜0.05)。与麻醉前比，术毕两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞数量均下降(P＜0.05)，术后1 d达最低水平(P＜0.05)。术后3 d DF组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞数量已恢复到麻醉前水平，而F组仍明显低于麻醉前和DF组(P＜0.05)。术后5 d两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞数量均恢复至麻醉前水平。结论 与芬太尼比较，地佐辛联合氟比洛芬酯术后镇痛效果满意且不良反应少，可减轻胃癌患者围术期T淋巴细胞亚群和NK细胞水平下降的程度，减轻术后细胞免疫功能的抑制。

地佐辛；氟比洛芬酯；芬太尼；多模式镇痛；免疫抑制

胃癌患者本身免疫功能低下，围术期应激反应和临床麻醉常用的阿片类镇痛药可进一步抑制机体的免疫功能［1］。肿瘤患者免疫功能低下可引起术后感染及残余肿瘤细胞生长、扩散，因此术后尽早恢复免疫功能可改善患者的预后［2］。有效的术后镇痛、减少阿片类药物的使用均能改善患者免疫功能，促进预后，手术后多模式镇痛即能满足以上要求。手术后多模式镇痛是近年来提出的一种新的镇痛概念，其原理就是联合应用不同作用机制的镇痛药物和/或多种镇痛方法，作用于疼痛病理生理机制的不同靶位和不同时相，以求达到完美镇痛并尽可能减少单一药物和单一方法的副作用，减轻疼痛和药物对神经、免疫、内分泌系统等的影响，维持内环境相对稳定，减少并发症，从而影响疾病转归［3］。目前多模式镇痛的主要方式是联合阿片类镇痛药、区域阻滞及非甾体类抗炎镇痛药［4］。本研究旨在观察地佐辛联合氟比洛芬酯术后多模式静脉自控镇痛对胃癌患者淋巴细胞亚群和NK细胞的影响，以期从免疫学角度为胃癌患者术后的镇痛方式提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究已获本院医学伦理委员会批准，并与患者及其家属签署知情同意书。选择择期行胃癌根治术的全麻患者40例，男29例，女11例，年龄40～70岁，ASAⅠ或Ⅱ级，排除有呼吸功能不全、肝肾功能不全、凝血功能异常、消化道溃疡病史、精神病病史、严重心脑血管病病史、阿片类药物成瘾史、正使用喹诺酮类抗生素者。术前无感染、无免疫系统和内分泌系统疾病，未做放疗、化疗及免疫抑制药物治疗，围术期不输血。采用双盲、对照随机均分为地佐辛联合氟比洛芬酯组(DF组)和芬太尼组(F组)。

1.2 麻醉方法各组患者均不给予麻醉前用药。两组患者均采用相同的麻醉诱导及维持方法。患者入室后常规监测BP、ECG、Sp O2。常规在气管导管及导尿管表面均匀涂抹利多卡因凝胶。全麻诱导：咪达唑仑0.05 mg/kg、丙泊酚1.5～2 mg/kg、芬太尼2～4μg/kg、顺阿曲库铵0.15 mg/kg。气管插管后行机械通气，氧流量1.5 L/min，潮气量8～10 m L/kg，呼吸频率10～12次/min，呼气末二氧化碳分压(PETCO2)维持在30～40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)。麻醉维持：术中静脉输注丙泊酚4～6 mg/(kg·h)，瑞芬太尼0.1～0.2μg/(kg·min)，间断静脉注射顺阿曲库铵，术毕停止丙泊酚、瑞芬太尼输注。术毕待患者自主呼吸恢复后，应用新斯的明2 mg和阿托品1 mg拮抗残余肌松。

1.3 术后镇痛方法两组患者术毕清醒后行静脉自控镇痛(PCIA)，DF组镇痛泵配方为地佐辛30 mg加氟比洛芬酯150 mg，F组为芬太尼0.01 mg/(d·kg)，两组均加入托烷司琼6 mg，且用生理盐水稀释至100 m L。初始负荷剂量4 mL，背景剂量2 mL/h，单次PCA剂量0.5 mL，锁定时间15 min，镇痛时间48 h。

1.4 观察指标①疼痛评分：观察患者术后2、24、48 h的VAS评分(评分标准：0分为完全无疼痛，镇痛效果优；1～3分为轻度疼痛，镇痛效果良好；4～6分为中度疼痛，镇痛效果一般；7分以上为重度疼痛；镇痛效果差；10分为难以耐受的疼痛，镇痛无效)；②镇静评分：观察患者术后2、24、48 h的Ramsay镇静评分(评分标准：1分为不安静、烦躁；2分为安静、合作；3分为嗜睡，能听从指令；4分为睡眠状态，可唤醒；5分为呼唤反应迟钝；6分：深睡状态，呼唤不醒。Ramsay镇静评分2～4分为镇静满意，5～6分为镇静过度)；③药物的不良反应：恶心、呕吐、头晕、头痛、嗜睡、尿潴留、呼吸抑制(RR＜10次/min或Sp O2＜90%)、异常出血等；④T淋巴细胞亚群及NK细胞水平：于麻醉诱导前、术毕及术后1、3、5 d抽取外周静脉血2 m L，注入特制的防凝试管中混匀，以流式细胞仪(美国BD公司FACS)检测T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)及NK细胞水平。以上操作均严格按说明书进行。

1.5 统计学分析采用SPSS 13.0统计学软件进行分析。计量资料以均数±标准差()表示。两组患者一般情况比较采用独立样本的t检验或χ2检验；两组患者不同时点VAS评分、Ramsay评分、CD3+(A)、CD4+(B)、CD8+(C)、CD4+/CD8+(D)及 NK水平的比较，采用重复测量数据的方差分析，组间多重比较采用LSD法；两组患者不良反应发生率比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般临床资料的比较两组患者性别、年龄、体质量、ASA分级、手术时间和术中出血量差异均无统计学意义(表1)。

表1 两组患者一般资料的比较Tab.1 Comparison of basic characteristics of patients in the two groups(x¯±s)

2.2 镇痛及镇静效果和不良反应的比较两组术后各观察时点的VAS评分均＜4分，VAS和Ramsay评分比较差异无统计学意义(表2)。

术后不良反应发生率，DF组恶心呕吐0例、头痛头晕1例(5.0%)、嗜睡1例(5.0%)，F组恶心呕吐3例(15.0%)、头痛头晕3例(15.0%)、嗜睡4例(20. 0%)，DF组明显低于F组(P＜0.05)，而皮肤瘙痒、呼吸抑制、尿潴留和异常出血等副作用发生率差异无统计学意义。

表2 两组患者术后VAS和Ramsay评分的比较Tab.2 Comparison of VAS and Ramsay scores at different time after operation()

表2 两组患者术后VAS和Ramsay评分的比较Tab.2 Comparison of VAS and Ramsay scores at different time after operation()

DF：地佐辛+氟比洛芬酯；F：芬太尼。

指标组别例数DF 20 2.49±1.34 2.36±0.51 1.87±0.49 F 20 2.51±1.29 2.24±0.48 1.76±0.51 Ramsay评分DF 20 3.72±1.21 2.56±1.31 2.42±1.22 2 h 24 h 48 h VAS评分20 3.83±1.43 2.43±1.27 2.48±1.34 F

2.3 两组患者不同时间点T细胞亚群、NK细胞的变化与麻醉前比，术毕两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞数量均下降(P＜0.05)，术后1 d达最低水平。术后3 d DF组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞数量已恢复到麻醉前水平，而F组仍明显低于麻醉前和DF组(P＜0.05)。术后5 d两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞数量均恢复至麻醉前水平。CD8+在各时点的变化差异无统计学意义(图1、图2)。

3 讨 论

术后疼痛不仅造成患者的痛苦，还可导致“全身应激反应”。适度的应激可以提高机体的适应能力，而过度的应激反应则影响机体的免疫系统。及时、有效地控制术后疼痛能适宜地调节机体的应激反应，减轻免疫抑制。阿片类药物是目前已知镇痛作用最强的药物，因此是术后中、重度疼痛镇痛的首选。阿片类受体激动剂，如吗啡、芬太尼等镇痛强度无封顶效应，但随着阿片类药物血药浓度的升高，会出现相应的不良反应，如恶心呕吐、便秘、躯体依赖和精神依赖等，严重时出现危及生命的呼吸抑制［5］。它对人体免疫功能的影响也越来越受到人们的关注，它本身对免疫系统有广泛的抑制作用［6］。为了减少阿片类药物的不良反应，近年来，平衡镇痛和多模式镇痛受到广泛的关注［3］。不少学者更倾向于采用非甾体类抗炎药复合阿片类药物进行术后镇痛，能减少每种药物的用量，增强镇痛效果，减少不良反应［7］。

图1 两组患者围术期CD3+（A）、CD4+（B）、CD8+（C）、CD4+/CD8+（D）水平的比较Fig.1 Comparison of the levels of CD3+(A)，CD4+(B)，CD8+(C)and CD4+/CD8+(D)at different time before and after operation

图2 两组患者围术期NK水平的比较Fig.2 Comparison of NK cells at different time before and after operation

氟比洛芬酯是一种以脂微球为载体的非甾体类抗炎药(NSAIDs)，可以靶向聚集在手术切口及炎症部位，释放出有效成分氟比洛芬，通过抑制前列腺素的合成发挥镇痛作用［8］。既往的研究表明，氟比洛芬酯在中小手术中具有良好的镇痛效果，但NSAIDs有封顶效应，对于大手术单独应用常不能达到良好镇痛，只能发挥节阿片作用；与NSAIDs合用，阿片类药物的用量可以减少，从而减少副作用，而镇痛作用相加或协同［9］。地佐辛为阿片受体的混合性激动拮抗药，可激动K受体，对μ受体具有部分激动作用，不产生典型的μ受体依赖，对δ受体几乎无活性，这种药理学特性使得其镇痛效果良好而呼吸抑制、胃肠道反应等不良反应少［10］。地佐辛的镇痛效价是吗啡的5～8倍，镇痛作用有封顶效应(20～25 mg/d)。本研究将二者合用，地佐辛30 mg加氟比洛芬酯150 mg加生理盐水稀释至100 m L作为术后镇痛配方，并与芬太尼0.01 mg/(d·kg)加生理盐水稀释至100 m L这一经典的术后镇痛配方相比较，发现患者术后VAS和Ramsay评分与芬太尼组比较差异无统计学意义，显示镇痛效果相当，但恶心呕吐、头疼头晕、嗜睡等不良反应显著减少，提示地佐辛联合氟比洛芬酯PCIA镇痛效果确切、安全，这两种药物配伍使用符合目前倡导的平衡镇痛。

围术期特别是肿瘤患者术后免疫功能状态与肿瘤扩散、转移及术后感染等密切相关。如何选择镇痛效果良好而对患者免疫功能影响较小的镇痛药一直是肿瘤患者围术期镇痛治疗的热点。机体抗肿瘤免疫效应中，T淋巴细胞和NK细胞的细胞免疫起重要作用。T淋巴细胞亚群CD3+包括外周所有成熟的T细胞，代表细胞免疫的总体水平；CD4+是辅助T细胞，辅助其它细胞参与免疫应答，分泌淋巴因子激活其他细胞产生炎性反应；CD8+为免疫抑制细胞，刺激免疫抑制因子的分泌，抑制其他免疫细胞的功能。研究表明，CD4+/CD8+比值降低是疾病严重和预后不良的标志之一［11］。T淋巴细胞亚群水平可以作为监测肿瘤细胞免疫状况和免疫调节水平的标志。NK细胞是正常机体中对体外培养的肿瘤细胞具有高度细胞毒作用的淋巴细胞，是一种广谱的杀伤细胞，在体内起免疫监视和免疫防御作用；NK细胞又是重要的免疫调节细胞，对T细胞、B细胞、骨髓干细胞等有调节作用，并通过释放淋巴因子(IL-2、IFN等)对机体免疫功能进行调节，在防止肿瘤扩散、减少手术中游离微小癌栓成活中起重要作用［12］。因此，测定T细胞亚群和NK细胞水平基本可以反应机体的细胞免疫功能状况，对肿瘤患者的治疗及预后具有重要意义。

本研究结果显示，两组患者术毕，T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞数量均有所下降，术后1 d达最低水平。术后3 d地佐辛联合氟比洛芬酯术后镇痛组各项指标均恢复至麻醉前水平，而芬太尼术后镇痛组术后5 d各项指标才恢复正常。表明麻醉、手术后细胞免疫功能有一过性的不同程度的抑制，其中以芬太尼术后镇痛组更为明显。尽管这种免疫抑制是一过性的，但可能会增加围术期肿瘤细胞转移及术后伤口感染的几率。其原因包括：①氟比洛芬酯发挥节阿片作用，与其合用，阿片药物的用量可以减少。有文献报道，地佐辛与芬太尼的效价比为60∶1左右［13］，故地佐辛联合氟比洛芬酯组相当于使用0.5 mg的芬太尼，是芬太尼组用量的一半。②芬太尼主要通过阿片受体抑制免疫系统，阿片受体不但存在于中枢神经系统，亦大量分布于免疫细胞，包括淋巴细胞、NK细胞及巨噬细胞等［14］。阿片类药物一方面通过作用于免疫细胞表面的μ受体直接抑制免疫系统，同时可通过中枢神经系统的μ受体激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统和交感神经-肾上腺髓质系统，诱发糖皮质激素和儿茶酚胺的释放，从而抑制细胞免疫功能［15］。亦有研究表明，芬太尼通过诱导淋巴细胞的凋亡而抑制免疫功能［16］。FORGET等［6］发现，芬太尼能够抑制小鼠NK细胞的活性，增加小鼠肿瘤细胞肺的转移率。BEILIN等［17］比较了不同剂量芬太尼对人体免疫功能的影响，发现术后24 h小剂量组和大剂量组两组患者NK细胞的活性均降低，但48 h后小剂量组患者NK细胞活性已恢复到术前水平，而大剂量组NK细胞活性仍处于较低水平，表明芬太尼对NK细胞的抑制作用具有时间和剂量的依从性，与本研究结果相似。③氟比洛芬酯能够阻断前列腺素E2对T细胞和巨噬细胞的抑制作用，减少组织中的炎症介质缓激肽，调节细胞因子的释放，减轻手术部位的炎症反应，参与保护免疫功能。④芬太尼抑制免疫作用是通过μ受体介导的。地佐辛作为阿片受体的混合性激动拮抗药，对μ受体只具有部分激动作用，推测其抑制细胞免疫的作用弱于芬太尼。

综上所述，地佐辛联合氟比洛芬酯用于术后镇痛，既有良好的镇痛效果，又对胃癌患者的细胞免疫功能影响较小，有利于术后免疫功能的恢复，是可供临床参考的镇痛药配伍。

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(编辑 卓选鹏)

Effects of postoperative multimodal analgesia with dezocine and flurblprofen on cellular immune function in patients after radical gastric cancer surgery

GAO Yan-feng1，YUAN Wei1，DING Xiao-ying2，HUO Xiong-wei3，JING Gui-xia1，LÜYi4
(Medical School of Xi'an Jiaotong University：1.Department of Anesthesiology，the First Affiliated Hospital，Xi'an 710061；2.Department of Anesthesiology，the Second Affiliated Hospital，Xi'an 710004；3.Department of General Surgery，the First Affiliated Hospital；4.Department of Hepatobiliary Surgery，the First Affiliated Hospital，Xi'an 710061，China)

ObjectiveTo investigate the effects of postoperative multimodal analgesia with dezocine and flurblprofen on postoperative analgesia and cellular immune function in patients after radical gastric cancer surgery.MethodsForty patients(ASAⅠorⅡgrade)with gastric cancer undergoing radical gastrectomy in total intravenous anesthesia were randomly divided into two groups.The postoperative analgesics were dezocine and flurblprofen(group DF)or fentanil(group F)：group DF PCIA with dezocine 30 mg+flurblprofen 150 mg；group F PCIA with fentanyl 0.01 mg/(d·kg).Total PCIA volume was 100 m L saline with loading volume of 4 m L，background volume of 2 m L/h，bolus dose of 0.5 m L，and lockout interval of 15 min.The VAS score，Ramsay sedation score and the adverse events were recorded 2，24，48 h after surgery.Peripheral blood samples wereobtained before anesthesia，at the end of operation，1，3 and 5 day after operation.The T-lymphocyte subsets (CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)and natural killer cells(NK)were measured by flow cytometry.ResultsThere was no significant difference in VASscore and Ramsay score between group DF and group F.Fewer adverse events were observed in group DF than in group F(P＜0.05).The number of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+lymphocytes and NK cells decreased at the end of operation(P＜0.05)and significantly decreased one day after operation in both groups(P＜0.05).In group DF，the number of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+lymphocytes and NK cells was recovered nearly to the baseline(before anesthesia)3 days after operation，but in group F it was significantly lowed than the baseline or that in group DF(P＜0.05).The whole T cells and NK cells recovered 5 days after operation in both groups.ConclusionCompared with fentanil，postoperative analgesia with dezocine and flurblprofen has a preferable therapeutic effect on postoperative pain and fewer adverse effects.It can reduce the inhibition of cellular immune function in patients undergoing radial gastrectomy.

dezocine；flurblprofen；fentanil；multimodal analgesia；immune depression

R735.2

A

1671-8259(2014)05-0669-05

10.7652/jdyxb201405020

2014-01-20

2014-05-09

陕西省科技攻关项目(No.2009K12-01) Supported by the Science and Technology Foundation of Shaanxi Province(No.2009K12-01)

吕毅，主任医师，教授，博士生导师.E-mail：luyi169@126.com

高燕凤(1976-)，女(汉族)，主治医师，博士在读，主要从事临床麻醉和器官保护的研究.E-mail：gaoyf2009@126.com

时间：2014-07-22 17∶03 网络出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20140722.1703.013.html